Familiell hyperkolesterolemi (FH) är en monogen sjukdom som kännetecknas av en defekt i det cellulära upptaget av plasmalipoproteiner, särskilt lipoproteiner med låg densitet (LDL). Även om den berörda genen uttrycks överallt, är defekten funktionellt viktig i levern eftersom den huvudsakligen ansvarar för katabolismen av plasma-LDL. Resultatet är en ackumulering av LDL-partiklar i plasma och deras vaskulära och extravaskulära avlagring. Denna ansamling utlöser för tidig ateroskleros, som främst yttrar sig i form av kranskärlssjukdom, hornhinnebåge, senxantomer och xantomer.1 FH är en av de vanligaste metabola sjukdomarna i den allmänna befolkningen, med en uppskattad prevalens för den heterozygota formen på mellan 1:250 och 1:500 och för den homozygota formen på mellan 1:300 000 och 1:1 000 000 000.2,3 Funktionella mutationer i 4 olika loci orsakar de flesta FH-fall: LDLR, PCSK9, APOB och APOE, som kodar för LDL-receptorn, enzymet proprotein convertase subtilisin/kexin typ 9, som reglerar LDL-receptorns halveringstid, och apolipoproteinerna (apo) B och E, som är ligander för LDL-receptorn.2,4

Lipidsänkande behandling är en medicinsk prioritering för vuxna med FH eftersom mer än hälften av männen med FH och ungefär en tredjedel av kvinnorna enligt register från tiden före statin-eran kommer att drabbas av en kardiovaskulär händelse före 60 års ålder utan lipidsänkande behandling. Statiner har förändrat FH:s naturliga historia och de senaste studierna visar att dödsfall till följd av kranskärlssjukdom har minskat mycket kraftigt under de senaste åren, åtminstone med 50 %5; dock är andelen fortfarande högre än hos befolkningen i allmänhet.6 Även om det inte finns några bevis från randomiserade kliniska prövningar hos patienter med FH rekommenderar alla vetenskapliga sällskap, med mindre skillnader, att alla vuxna med FH ska få en tidig och intensiv behandling som i första hand är baserad på högpotenta statiner.2,7-9

Evidensen för den kliniska nyttan av lipidsänkande behandling hos vuxna med FH, även om den är baserad på observationsstudier, extrapolerad från andra populationer eller härledd från prövningar där slutpunkterna inte var kliniska händelser utan surrogatparametrar som t.ex. intima-media-tjocklek i karotis, kan betraktas som solid eller åtminstone som den bästa möjliga med de nuvarande metoderna.2 Situationen för barn och ungdomar är dock markant annorlunda eftersom alla rekommendationer är baserade på expertutlåtanden och det finns lite information om den potentiella nyttan av lipidsänkande behandling i denna population.

De viktigaste argumenten för att diagnostisera och behandla FH i barn- eller ungdomsåren för att hindra eller fördröja kardiovaskulära sjukdomar kan sammanfattas på följande sätt:

• –

  Ateroskleros börjar i tidig ålder, och studier som PDAY (Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth) visar att de första lesionerna uppträder under de första decennierna i livet och att utvecklingen av dem kan förutses med hjälp av kolesterolkoncentrationen i barndomen.10

• –

  Kolesterolkoncentrationen i barndomen är en god förutsägelse för kärlsjukdom i vuxen ålder.11

• –

  Mendelska randomiseringsstudier visar att minskningar av LDL-kolesterolkoncentrationen som bibehålls från födseln och under hela livet har en mycket större fördel än mer intensiva minskningar som börjar i vuxen ålder.12

• –

  Statinbehandling av barn med FH förhindrar förtjockning av karotisväggen, som börjar utvecklas hos obehandlade barn vid 7 års ålder.13

• –

  Säkra och väl tolererade läkemedel som statiner kan användas för att dramatiskt minska LDL-kolesterolet hos barn och ungdomar, och mycket tyder på att de minskar kardiovaskulära sjukdomar hos vuxna.14

Långvarig läkemedelsbehandling som syftar till att minska risken för en sjukdom på medellång till lång sikt, i alla åldrar men särskilt hos ungdomar, bör nödvändigtvis ha bevis som visar att den risk som är förknippad med ingreppet är liten, att den potentiella nyttan är betydande och att ingreppet är kostnadseffektivt. Med de uppgifter som för närvarande finns tillgängliga uppfylls dessa förutsättningar hos en betydande andel barn och ungdomar, särskilt de som har en familjehistoria av för tidig hjärt- och kärlsjukdom, kraftigt förhöjda nivåer av LDL-kolesterol eller förekomst av andra associerade kardiovaskulära riskfaktorer, vilket är anledningen till att man i de senaste rekommendationerna stöder användningen av statiner i denna population. Det finns dock kontroversiella aspekter, t.ex. åldern för att påbörja läkemedelsbehandlingen, vilka nivåer av LDL-kolesterol som indikerar behandlingsstart, vilken dos och typ av statin som ska användas hos barn, vilka mål för LDL-kolesterol som bör fastställas och vilken roll kombinationsbehandling bör spela i denna population. Den teoretiska ramen verkar klar: vi bör inleda tidig behandling av hyperkolesterolemi och sträva efter att undvika framtida sjukdom, men den praktiska tillämpningen av denna princip är fortfarande behäftad med många osäkerheter.

Artikeln av Saltijeral et al, publicerad i Revista Española de Cardiología, rapporterar data om lipidsänkande behandling från SAFEHEART-studien avseende en grupp på 217 barn och ungdomar med genetisk diagnos av heterozygot FH som var yngre än 18 år när uppföljningen inleddes.15 Resultaten är viktiga och återspeglar de osäkerheter som omger området. Studien, som genomfördes i mycket utvalda och välmotiverade enheter, gällde barn och ungdomar (medelålder vid inträdet 15 år) från familjer med diagnostiserade stamfäder som var tillräckligt medvetna om sjukdomens betydelse för att inkludera sina barn i studien. Deltagarna visade också god följsamhet, vilket är viktigt för att fullfölja den kliniska uppföljningen, och en betydande andel av dem var äldre än 18 år i slutet av uppföljningen. Trots alla faktorer som talar för interventionen var en tredjedel av deltagarna i slutet av uppföljningen inte behandlade med statiner, endast 41 % av barnen och ungdomarna uppnådde LDL-kolesterolkoncentrationer Med vissa variationer rekommenderar riktlinjerna en LDL-kolesterolsänkning som är större än 50 % och/eller koncentrationer mg/dL efter cirka 10 års användning av statiner, företrädesvis i monoterapi.7-9,14,16 Även om rekommendationerna är relativt nya och deras praktiska tillämpning återstår att avspegla i en studie som passar dessa egenskaper, verkar det uppenbart att det finns en viss skepsis mot riktlinjerna, en återspegling av osäkerheterna i litteraturen.

På grund av den regelbundna övervakning som krävs är det svårt att förespråka en livstidsbehandling till en 12-årig flicka utan riskfaktorer som besöker kliniken tillsammans med sin 79-åriga mormor som har samma mutation som sitt barnbarn, men som är helt frisk. Utan tvekan är det mycket lättare när det finns en börda av för tidig hjärt- och kärlsjukdom i familjen. Klinisk bedömning och individualisering av behandlingen är viktigt inom alla medicinska områden, information till patienter och anhöriga är avgörande för att förebygga sjukdomar på lång sikt, och besluten bör fattas av patienter och anhöriga i enlighet med deras förväntningar, bekymmer och livserfarenhet. Om det finns ett förmodat kliniskt paradigm för dessa påståenden är det behandlingen av barn med FH, och studien som presenteras i det här numret återspeglar den variation som orsakas av skillnader mellan familjerna, sjukdomens upplevda svårighetsgrad av läkare, patienter och familjemedlemmar samt avsaknaden av solida kliniska bevis. SAFEHEART-studien är ett bra exempel på hur man kan närma sig vetenskapliga studier för att generera högkvalitativ information som kan förbättra hälsan och överlevnaden hos denna population i framtiden.

Under tiden bör vi på ett resonerat och rimligt sätt hålla oss till riktlinjerna eftersom de är den bästa evidens som finns tillgänglig. Barn tolererar statiner mycket bättre än vuxna, långsiktiga säkerhetsstudier finns tillgängliga, de flesta drabbade ungdomar har oacceptabelt höga kolesterolnivåer på > 190mg/dL, behandlingsstart i barn- och ungdomsåren förbättrar terapeutisk följsamhet i vuxen ålder, och många flickor och unga kvinnor kommer att tvingas sluta ta lipidsänkande medel under långa perioder på grund av moderskap, vilket är anledningen till att några års behandling i förväg med största sannolikhet skulle ha en långsiktigt positiv effekt. Vi bör hålla familjemedlemmar och patienter informerade, använda kostnadseffektiva och säkra läkemedel, undvika maximala doser hos barn, särskilt de som är yngre än 14 år och vid behandlingsstart, se till att övervakningen är bekväm för patienterna och deras familj, med minimala uppföljningsbesök när behandlingens säkerhet och effektivitet är bekräftad, och hålla dem fullt delaktiga i beslutsfattandet.

INTRESSEKONFLIKTER

F. Civeria har fått ersättning för konsultarbete och presentationer från Amgen, Sanofi, Pfizer och MSD.