Bakgrundsdokument

juni 2016

Klicka här för att få en PDF av detta bakgrundsdokument med referenser

SAMMANFATTNING

Förändringar i hjärnans struktur orsakas både av sjukdomsprocessen vid schizofreni och bipolär sjukdom och av de antipsykotiska läkemedel som används för att behandla dessa sjukdomar. Olika antipsykotiska läkemedel kan ha olika effekter.

De strukturella hjärnförändringar som orsakas av antipsykotiska läkemedel som används för att behandla schizofreni och bipolär sjukdom liknar till sitt slag de strukturella hjärnförändringar som orsakas av läkemedel som används för att behandla Parkinsons sjukdom, epilepsi och andra hjärnsjukdomar, och det är ett misstag att karakterisera dem som en indikation på att dessa läkemedel är farliga. Många läkemedel som allmänt anses vara fördelaktiga är effektiva just på grund av deras strukturella inverkan på den del av kroppen som de behandlar.

Det är också viktigt att studera de hjärnförändringar som orsakas av antipsykotiska läkemedel eftersom de kan kasta ljus över hur dessa läkemedel fungerar och/eller förutsäga risken för biverkningar. Fördelarna med användning av antipsykotika måste dessutom övervägas inom ramen för de avsevärda konsekvenserna av att inte använda dem, vilket inkluderar tidig dödlighet och ökad risk för arrestering, fängelsevistelse, hemlöshet, viktimisering och våld, inklusive självmord.

Bakgrund

Fynd som visar att antipsykotiska läkemedel ger upphov till strukturella förändringar i hjärnan bör inte förvåna oss. Schizofreni och bipolär sjukdom är kända för att producera strukturella förändringar i hjärnan som en del av sjukdomsprocessen; det är rimligt att förvänta sig att läkemedel som behandlar sjukdomarna effektivt gör detsamma.

Vissa motståndare till antipsykotisk medicinering missförstår sådan forskning och hävdar att hjärnförändringar bevisar att antipsykotiska läkemedel är farliga och inte bör användas. Tvärtom är strukturella förändringar i hjärnan ett resultat av läkemedel för många hjärnsjukdomar och är förknippade med deras effektivitet. Levodopa, en grundpelare i behandlingen av Parkinsons sjukdom för att kontrollera tremor, har visat sig ge upphov till vissa förändringar i de cellulära mitokondrierna och neuronal degeneration. Fenobarbital, som använts i många år för att minska anfall vid vissa former av epilepsi, har visat sig ge ”bestående effekter på cellernas finstruktur” i lillhjärnan. Difenylhydantoin, som också ofta används för att minska epileptiska anfall, har visat sig ge upphov till ”tydliga dystrofa förändringar i Purkinje-cellernas axoner” och stör bildandet av neuronala processer. Läkemedel som används för att behandla sjukdomar i andra delar av kroppen kan också orsaka strukturella förändringar i dessa delar. Vissa läkemedel som används för att behandla hjärtsjukdomar förändrar till exempel hjärtats struktur.

STRUKTURELLA HJÄRNFÖRÄNDRINGAR

Det pågår omfattande forskning om antipsykotiska läkemedels effekter på hjärnans struktur, i första hand första generationens läkemedel som haloperidol. Merparten av arbetet har hittills utförts på råttor och måste replikeras på människor, eftersom det finns betydande artvariationer i hjärnans struktur och funktion.

Följande strukturella förändringar i hjärnan tycks orsakas av antipsykotiska läkemedel.

• Minskad hjärnvolym med tillhörande ökad volym i ventriklarna.
  Dessa förändringar verkar orsakas både av sjukdomsprocessen och av antipsykotiska läkemedel, vilket gör det svårt att skilja deras effekter åt. Dessutom har studier av antipsykotiska läkemedels effekt varit inkonsekventa, där majoriteten av studierna visar en effekt och en minoritet ingen effekt. I den hittills mest grundliga studien, som utfördes av Ho och medarbetare, utfördes upprepade hjärnscanningar med magnetisk resonanstomografi (MRT) på 211 personer med schizofreni under i genomsnitt sju år. De individer som tog mer antipsykotika hade större minskningar av volymen grå substans i hjärnan.
• Ökning av storleken på striatum.
  En ökning av storleken på striatum (som består av caudate och putamen och en del av de basala ganglierna) har hittats i MRT-studier på människor hos personer som tagit utvalda antipsykotiska läkemedel exklusive klozapin. Den ökade storleken tros bero både på ökat blodflöde och på strukturella förändringar av neuronerna. Det är inte känt om detta ökade blodflöde har något samband med antingen läkemedlets effekt eller dess biverkningar.
• Ökad täthet av gliaceller i den prefrontala cortexen.
  Glialproliferation och hypertrofi i den prefrontala cortexen rapporteras vara ”ett vanligt svar på antipsykotiska läkemedel” och kan ”spela en reglerande roll för att justera nivåerna av neurotransmittorer eller metaboliska processer.”
• Ökat antal synapser (kopplingar mellan neuroner) och förändringar i synapsernas proportioner och egenskaper.
  Det ökade antalet innefattar förändringar i fördelningen och undertyperna av synapser. Förändringarna har främst påträffats i striatumets caudatakärna; det finns vissa bevis för att de också kan förekomma i lager sex i prefrontala cortex men inte någon annanstans. Förändringarna kan vara sekundära till antipsykotiska läkemedels effekter på dopamin- eller glutamatneurotransmittorer, men det är ännu inte klart vad de indikerar. Huruvida de är relaterade till läkemedlets effektivitet eller en markör för biverkningar återstår att fastställa. Om det senare är fallet skulle utvecklingen av ett verktyg för att identifiera sådana förändringar hos levande individer kunna ge en tidig markör för tardiv dyskinesi och därmed indikera vilka individer som inte bör ta dessa läkemedel. De flesta sådana studier har utförts på råttor; det är ännu inte känt hur applicerbara resultaten är på människor.
• Minskning av den grå substansen i parietalloben associerad med en minskning av gliaceller men ingen minskning av neuroner.
  Denna forskning har utförts på apor genom att ge dem antipsykotiska läkemedel och sedan bedöma effekten på hjärnan.
• Många av dessa studier bedömde effekterna av haloperidol (Haldol), ett första generationens antipsykotikum.
  Flera studier har gjorts på andra generationens antipsykotika än på första generationens läkemedel. De som har utförts tyder på att effekterna på hjärnans struktur kan vara något annorlunda. Till exempel rapporterade en studie från Nederländerna (van Haren et al.) att första och andra generationens antipsykotika gav mycket olika effekter på hjärnans struktur.
• Förändringar i vit substans.
  Flera studier har rapporterat subtila förändringar i vit substans i samband med användning av antipsykotiska läkemedel.

KONKLUSION

Betydelsen av läkemedelsrelaterade förändringar i hjärnan är ännu inte känd. Personer med schizofreni som har svårare symtom tar vanligtvis högre doser antipsykotiska läkemedel och har också fler strukturella förändringar i hjärnan. Huruvida hjärnförändringarna beror på symtomens svårighetsgrad eller den högre dosen antipsykotika och om – om det senare – hjärnförändringarna i slutändan är till hjälp eller skadliga återstår att fastställa.

David Lewis, MD, en ledande schizofreniforskare, sammanfattade situationen när han kommenterade studien av Ho och kollegor:

Har minskningarna av hjärnvolymen som är förknippade med antipsykotiska mediciner försämrat funktionerna eller har de samband med de terapeutiska fördelarna av dessa mediciner . . . ? (Resultaten) från Ho och medarbetare bör inte tolkas som en indikation för att avbryta användningen av antipsykotiska läkemedel som behandling av schizofreni. Men de understryker behovet av att noga övervaka fördelarna och biverkningarna av dessa läkemedel hos enskilda patienter, att förskriva den minimala mängd som behövs för att uppnå det terapeutiska målet, att överväga tillägg av icke-farmakologiska metoder som kan förbättra resultaten och att fortsätta sökandet efter nya antipsykotiska läkemedel med andra verkningsmekanismer och mer gynnsamma förhållandet mellan nytta och skada.