DISCUSSION

Detta är den första studien som systematiskt bedömer den senaste förbrukningen av olika antibiotika före STI-testning och effekten av bakgrundsantibiotikaanvändning på en C. trachomatis och N. gonorrhoeae diagnostiska testresultat i en klinisk miljö. En av åtta klinikpatienter rapporterade att de nyligen använt antibiotika, varav endast en minoritet var förstahandsbehandlingar för C. trachomatis eller N. gonorrhoeae. Tetracykliner var de enda medel som visade sig vara förknippade med en lägre prevalens av C. trachomatis. Hos MSM var den totala antibiotikaanvändningen förknippad med en lägre anorektal prevalens av C. trachomatis. Tidigare antibiotikaanvändning var inte förknippad med N. gonorrhoeae.

Den observerade aktuella antibiotikaförbrukningen (12 %) kan vara högre än förväntat (5,5 %, baserat på bakgrundsantibiotikaförbrukningen i Nederländerna på 11,4 DDD per 1 000 personer per dag, om man beaktar en typisk kur på 5 dagar med en daglig dos i varje kur som motsvarar DDD, beroende på fördelningen av kurerna mellan individer) (11, 13). Det är möjligt att de symtom som ledde till att vissa patienter besökte STI-kliniken också kan ha föranlett tidigare vårdbesök (t.ex. hos deras allmänläkare). Det har inte heller varit ovanligt i vissa samhällen globalt att använda antibiotika av profylaktiska skäl före screeningtester (18). Andelarna av de nämnda klasserna låg i linje med rapporterade andelar från övervakningsnätverk, där penicilliner var vanligast förekommande (13). Tetracykliner (som främst bestod av doxycyklin) var förknippade med en lägre C. trachomatis prevalens, vilket bekräftar den ekologiska korrelation som konstaterats i andra europeiska länder mellan tetracykliner och en lägre C. trachomatis prevalens (11).

Men även om förbrukningen av makrolider per capita också korrelerade signifikant med en lägre klamydiaprevalens i Europa, var frånvaron av ett samband mellan makrolider (särskilt azitromycin) och C. trachomatis prevalens i vår aktuella studie anmärkningsvärd. Azitromycin används vanligen genom att använda 500 mg dagligen i 3-5 dagar vid icke-C. trachomatis-infektioner (t.ex. vid RTI); vid C. trachomatis-infektioner är den rekommenderade dosen högre men varaktigheten är kortare (en dos på 1 000 mg). Denna skillnad i regimerna kan förklara avsaknaden av ett samband mellan bakgrundsanvändning av azitromycin och C. trachomatis. Skillnader i behandlingsmetoder fanns också för doxycyklin och andra makrolider (t.ex. är den rekommenderade dosen för bihåleinflammation som inte är orsakad av C. trachomatis lägre än den för infektioner orsakade av C. trachomatis, men den är lika långvarig). Även om azitromycin är den vanligaste behandlingen mot C. trachomatis i många länder, är dess effektivitet för närvarande föremål för en intensiv debatt, och flera studier har visat på en betydande upptäckt av C. trachomatis efter behandlingen (19, 20). Medan C. trachomatis DNA kan förbli detekterbart hos upp till 40 % av patienterna efter tre veckors behandling med azitromycin, är det okänt om detektion indikerar en ”persisterande” C. trachomatis-infektion och om detektionsfrekvensen skiljer sig åt mellan azitromycin och doxycyklin (19, 20). Det finns inga jämförelsedata från andra studier, eftersom inga medelspecifika associationer på individnivå ännu har rapporterats (15-17).

Vi kunde inte bekräfta tidigare australiska observationer av ett omvänt samband mellan övergripande antibiotikaanvändning och C. trachomatis prevalens, förutom för MSM. Detta kan bero på skillnader i studiepopulationerna; personerna i den aktuella studien är STI-klinikbesökare med högre risk som potentiellt är mer benägna att förvärva en ny STI efter nyligen antibiotikaanvändning men före screening, vilket dämpar sambanden i STI-klinikpopulationer. STI-kliniker tenderar dock att inte testa personer som nyligen exponerats för STI (patienterna ombeds att komma tillbaka efter en viss fönsterfas), och därför är en sådan möjlig effekt sannolikt minimal. En mer trolig förklaring är att lägre andelar av konsumtionen av anti-C. trachomatis klasser i Nederländerna än i Australien kan förklara diskrepansen. MSM i vår studie rapporterade högre andelar användning av tetracykliner än heterosexuella män eller kvinnor; den senare gruppen rapporterade relativt höga andelar användning av nitrofurantoin, trimetoprim eller fosfomycin (dvs. medel som inte anses vara effektiva mot C. trachomatis). Såvitt vi vet är detta den första rapporten om sambandet mellan nyligen använt antibiotika och N. gonorrhoeae. Vi observerade inget samband mellan nyligen använt antibiotika och N. gonorrhoeae.

Implikationerna för antibiotikaanvändning är breda och sträcker sig från bidraget till antibiotikaresistens, nyttan av screening och deras inverkan på överföring och infektionsepidemiologi. Effekterna av våra resultat på klinisk praxis bör övervägas mot bakgrund av överflödig testning (av tillfälligt behandlade fall) eller oönskade effekter av efterföljande behandlingar (dvs. behandlingsinteraktioner eller induktion av behandlingsresistenta N. gonorrhoeae-isolat). När det gäller N. gonorrhoeae är överflödig testning troligen inget problem, eftersom ceftriaxon (första linjens behandling av N. gonorrhoeae) används sällan, och därför är dess inverkan på oavsiktligt behandlade N. gonorrhoeae-fall troligen begränsad. När det gäller C. trachomatis kan man hävda att patienter som nyligen behandlats (t.ex. med azitromycin eller doxycyklin) inte bör undersökas på nytt för C. trachomatis, eftersom man kan anta att de har blivit botade (behandlade) eller att de har fått sin infektion mycket nyligen (efter antibiotikaanvändning). I båda fallen skulle de inte vara berättigade till screening. Användning av makrolider (eller azitromycin) var dock inte förknippad med en lägre prevalens av C. trachomatis, och hos de patienter som hade använt tetracykliner var prevalensen av C. trachomatis låg (3 %) men inte helt noll. Som tidigare nämnts är det ännu okänt om detekterat C. trachomatis-DNA verkligen indikerar en ”persisterande” infektion i behandlade fall, eftersom det inte finns några laboratorietester som kan testa detta.

Antimikrobiell resistens och överanvändning av antimikrobiella medel anses vara allvarliga hot, särskilt mot behandlingen av N. gonorrhoeae (5). År 2011 fann det europeiska övervakningsprogrammet för antimikrobiella gonokocker (Euro-GASP) att 7,6 % av isolaten var resistenta mot cefotaxim (2,3 % i Nederländerna) (RIVM, GRAS, 2013). Euro-GASP upptäckte också isolat med minskad känslighet för ceftriaxon för första gången (21, 22). Penicillin-, tetracyklin-, kinolon- och fluorokinolonresistenta N. gonorrhoeae-isolat är nu spridda globalt.

Av alla patienter med diagnostiserad N. gonorrhoeae i vår studie rapporterade 13 % att de nyligen använt antibiotika. Potentiell inducerad resistens mot första linjens N. gonorrhoeae-behandling (ceftriaxon) verkar inte (ännu) vara en viktig faktor i den nuvarande kliniska behandlingen av N. gonorrhoeae. N. gonorrhoeae tycks dock bibehålla resistens mot flera klasser av antimikrobiella medel, även när de aktuella antimikrobiella medlen inte längre används. Därför kan resistens mot andra antimikrobiella medel fortfarande vara ett problem.

Prevalensen av N. gonorrhoeae och C. trachomatis hos patienter som använde kinoloner var högre än hos dem som inte använde kinoloner. Detta resultat bör tolkas med försiktighet på grund av de relativt låga siffrorna. Det kan dock återspegla möjligheten att symtom relaterade till C. trachomatis och N. gonorrhoeae har fått patienter att använda kinoloner innan de besöker STI-kliniken för ytterligare testning. Å andra sidan kan man anta att det marginellt positiva sambandet kan återspegla en eventuell ökad känslighet på grund av dess effekt på den skyddande alternativa mikrobiotan (23). Slutligen bör eventuella interaktionseffekter (antagonistiska eller synergistiska) mellan behandlingar alltid noggrant övervägas i klinisk praxis för personer som för närvarande använder antibiotika. Sammantaget verkar effekten av bakgrundsanvändning av antibiotika på STI-klinikens praxis hittills vara relativt begränsad, även om detta kan förändras med ökad antibiotikaförbrukning och kan vara annorlunda i länder med högre bakgrundsanvändning av antibiotika.

Denna studie har flera begränsningar. För det första baserades informationen om antibiotikaanvändning på självrapportering, vilket är föremål för både under- och överrapporteringsbias. För det andra kunde det specifika antibiotikamaterialet inte identifieras i två tredjedelar av konsultationerna. De rapporterade indikationerna kunde inte hänföras till ett specifikt medel, eftersom de första linjens regimer och deras användning i praktiken inte hänvisade till ett enskilt medel eller en enskild klass av antibiotika. Detta begränsade våra analyser i viss utsträckning, särskilt genom att i stor utsträckning underskatta prevalensen av användning av specifika medel i den totala populationen och möjligen mildra observerade samband med STI-prevalens. Vi har ingen anledning att anta att eventuella rapporteringsbias kan ha påverkat andelen rapporterade medel (som visas i fig. 2). Även om den här studien är den enda studien hittills som rapporterar om specifika medel för bakgrundsantibiotikaanvändning på individnivå i en klinikmiljö, var siffrorna för vissa medel små, vilket begränsar de statistiska analyserna för att upptäcka associationer. För det tredje fanns ingen information tillgänglig om exakt dosering, startdatum och varaktighet. Det fanns inte heller någon information om huruvida en klient för närvarande använde antibiotika eller hade slutat för mer än en vecka sedan. I klinisk praxis skulle det vara användbart att veta om behandlingen var aktuell eller mindre nyligen. Vid utformningen av framtida studier måste dessa frågor beaktas, t.ex. genom prospektiv systematisk bedömning av antibiotikaförbrukningen av en utbildad intervjuare. Om det finns tillgång till en genomgång av förskrivningsjournaler skulle man kunna begränsa de brister som självrapporteringen medför. För det fjärde är det troligt att icke-genitala infektioner missades som anorektala eller orofaryngeala C. trachomatis och att N. gonorrhoeae inte testades hos alla individer, vilket kan minska sambandet med antibiotikaanvändning. Den potentiella underskattningen av riskuppskattningarna är dock sannolikt minimal, eftersom en begränsning av uppgifterna till personer som testats på alla anatomiska platser visade mycket liknande resultat (dvs. för kvinnor var OR 0,86 , för heterosexuella män 0,86 och för MSM 0,42 ).

Slutsatsen är att det är vanligt att nyligen använda antibiotika; en av åtta klinikpatienter rapporterade det innan de undersöktes för STI. Tetracykliner är förknippade med en lägre prevalens av C. trachomatis, medan det finns en anmärkningsvärd avsaknad av ett samband mellan C. trachomatis och azitromycin. Vissa patienter som testades positivt för C. trachomatis och N. gonorrhoeae hade nyligen behandlats med antibiotika, så eventuella interaktioner med aktuella kliniska behandlingar måste övervägas noggrant. Ändå är en stor del av de rapporterade antibiotika inte förstahandsbehandlingar mot C. trachomatis eller N. gonorrhoeae. Effekten av bakgrundsanvändning av antibiotika på STI-klinikernas praxis verkar vara relativt begränsad, även om detta kan vara annorlunda i länder med en högre bakgrundsanvändning av antibiotika.