En agonist är en kemisk budbärare som binder sig till neuronernas receptorplatser och aktiverar dem för att skapa ett svar. I det här inlägget ska vi titta på hur läkemedlet pramipexol är en agonist av receptorerna för dopamin. Eftersom dopamin har kopplats till depression kan vi också förstå varför detta kan vara ett annat behandlingsalternativ.

Depression är en av de vanligaste psykologiska störningarna. Enligt tidskriften TIME har cirka 16 miljoner amerikaner depression (källa). I årtionden har psykologer försökt förstå orsakerna till depression så att de kan utveckla mer effektiva förebyggande åtgärder och behandlingar.

Men det är inte bara psykologer som är intresserade – läkemedelstillverkande företag (även kallade ”big pharma”) är också intresserade eftersom det är en mångmiljardindustri. Hittills är de vanligaste läkemedlen som förskrivs för depression selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) som prozac och zoloft. Läkemedlen ökar mängden serotonin som binds till neuronernas receptorplatser. Det är en gammal tro att låga serotoninnivåer är en viktig orsak till depression, vilket är anledningen till att SSRI:er skrivs ut så ofta.

• Läs mer: Ketamin: En antagonist som används vid behandling av depression
• Läs mer: Faktum är att serotonin kanske inte är den enda neurotransmittorn som fungerar dåligt vid depression. I ett annat inlägg tittade vi på hur glutamat kan vara kopplat till depression (läs mer här) och här ska vi utforska dopamins kopplingar.
  

  Anhedoni är ett av två huvudsymtom vid depression – det är förlusten av njutning och glädje i att göra saker som en gång i tiden var lustfyllda.

  Instinktivt sett är det logiskt att tro att dopamin kan ha något samband med depression. Trots allt har dopamin fått smeknamnet ”nöjeskemikalie” eftersom det frisätts när vi gör saker som aktiverar belöningssystemet i hjärnan och vi mår bra. Ett viktigt symtom på depression är anhedoni*, som i DSM definieras som ”…minskat intresse eller nöje som svar på stimuli som tidigare uppfattades som belönande före utvecklingen av störningen” (American Psychiatric Association, 2013, citerat i Belujon et al. 2017 länk). Om du till exempel en gång älskade att gå ut med din hund och det gjorde dig glad, om du upplever anhedoni skulle det betyda att du inte längre har glädje av att gå ut med hunden.

  *Det finns två huvudsymtom på depression: anhedoni och deprimerat humör (Belujon et al. 2017) Kanske kan SSRI hjälpa till att behandla det deprimerade humöret (eftersom serotonin är en humörreglerande neurotransmittor) och pramipexol kan hjälpa till med anhedoni eftersom det efterliknar dopamins reaktion.

  Vad är en agonist?

  Agonister och antagonister är kemikalier som binder sig till receptorerna för specifika neurotransmittorer. En antagonist binder till receptorn och hindrar sedan den neurotransmittorn från att binda och skicka en signal. En agonist, å andra sidan, binder sig till receptorplatsen och efterliknar verkan av den neurotransmittor vars receptorplatser den binder sig till. Kom ihåg att neurotransmissionsprocessen är lite som ett lås och nyckel: rätt neurotransmittorer kan bara binda till rätt receptorplatser på den postsynaptiska neuronen (se bild). Så en dopaminagonist (t.ex. pramipexol) binder till dopamin dopaminreceptorplatserna och efterliknar effekten av dopamin.¹

  

  Neurotransmission är hur signaler skickas runt i hjärnan. Den pre-synaptiska neuronen avfyrar neurotransmittorer som dopamin och serotonin över synapsen (klyftan mellan neuronerna) och de binder till receptorerna på den post-synaptiska neuronen. Agonister binder till dessa receptorplatser och efterliknar signalen från en neurotransmittor.

  Pramipexol: En dopaminagonist

  Pramipexol är ett läkemedel som ofta förskrivs till personer med Parkinsons sjukdom. Det kan vara effektivt vid Parkinsons sjukdom eftersom låga nivåer av dopamin kan påverka koordination och motorik (ett huvudsymtom vid Parkinsons sjukdom). En skrämmande bieffekt för vissa personer som tog pramipexol var dock att de utvecklade allvarliga beroenden som de inte hade tidigare, inklusive spelande, droger och till och med onani (källa). Eftersom dopamin förknippas med njutning och belöning är det kanske inte förvånande att stimulering av dopaminerga system kan öka risken för beroende.

  Men en mer positiv och oväntad bieffekt av pramipexol var att personer med Parkinsons sjukdom upplevde lägre nivåer av depression. Detta faktum tillsammans med vår ökande förståelse för dopaminets roll vid depression har lett till att vissa psykologer har börjat pröva användningen av pramipexol för att behandla Major Depressive Disorder (MDD).

  Håll dig i minnet att pramipexol är en dopaminagonist, så det kommer att binda sig till dopaminreceptorerna och efterlikna effekterna av dopamin. Om låga dopaminnivåer är en viktig orsak till depression bör detta hjälpa eftersom det kommer att öka aktiviteten hos dopaminsystemen i hjärnan. Människor kanske då kan njuta av lustfyllda upplevelser igen och deras anhedoni kan försvinna.

  

  Förlåt min dåliga grafiska utformning, men ovanstående försöker visa hur pramipexol efterliknar dopamin och binder till dopaminreceptorernas receptorplatser.

  Nyckelstudie: Pramipexol och MDD (Cusin et al. 2013)

  Syfte: Att testa effektiviteten av pramipexol för behandling av MDD.

  Metoder: Som alla bra kliniska läkemedelsstudier var detta en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie. Det innebär att de 60 deltagarna slumpmässigt tilldelades att ta antingen pramipexol eller placebo i 8 veckor. Både deltagaren och forskaren som mätte effekterna av läkemedlen visste inte vilket tillstånd patienterna befann sig i. ² Dessutom var deltagarna ”behandlingsresistenta”, vilket innebär att de tidigare har försökt ta andra former av behandlingar (t.ex. SSRI-preparat) och att de inte har fungerat. Depressionssymptomen mättes med hjälp av frågeformuläret MADRS (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale). (Du kan se ett exempel på testet här).

  Resultat: Resultaten visade att det fanns en signifikant minskning av MDD-symtomen i pramipexolgruppen. Det är dock värt att notera att effekterna var ”blygsamma.”

  Dessa resultat liknar andra studier om effekterna av pramipexol och depression. I Japan fann till exempel Hori och Kunigi (länk 2012) och Fawcett et al. (länk 2016) att pramipexol var effektivt för att minska symtomen på MDD för många personer som har provat andra terapier som inte har fungerat.

  Slutsats:

  Testa dig själv

  Hur väl läste du det här inlägget?

  1. Vad är en agonist?
  2. Varför kan personer med låga dopaminnivåer uppleva anhedoni?
  3. Hur påverkar pramipexol dopamin?
  4. Varför kan pramipexol vara en effektiv behandling av depression?
  5. Vilka resultat gav Cusin et al.’s studie?

  Belujon, P., & Grace, A. A. (2017). Dysreglering av dopaminsystemet vid svåra depressiva störningar. The international journal of neuropsychopharmacology, 20(12), 1036-1046. doi:10.1093/ijnp/pyx056

  Chernoloz, O., El Mansari, M., & Blier, P. (2012). Långvarig administrering av dopamin D3/2-receptoragonisten pramipexol ökar dopamin- och serotoninneurotransmissionen i hanråttans främre hjärna. Journal of psychiatry & neuroscience : JPN, 37(2), 113-121. doi:10.1503/jpn.110038

  Cusin, Cristina & Iovieno, Nadia & Iosifescu, Dan & Nierenberg, Andrew & Fava, Maurizio & Rush, Augustus & Perlis, Roy. (2013). En randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie av pramipexolförstärkning vid behandlingsresistent major depressiv sjukdom. Tidskrift för klinisk psykiatri. 74. e636-41. 10.4088/JCP.12m08093.

  Hiroaki Hori och Hiroshi Kunugi, ”The Efficacy of Pramipexole, a Dopamine Receptor Agonist, as an Adjunctive Treatment in Treatment-Resistant Depression: An Open-Label Trial”, The Scientific World Journal, vol. 2012, Article ID 372474, 8 sidor, 2012. https://doi.org/10.1100/2012/372474.

  ¹Om dopamin är en exciterande eller hämmande neurotransmittor beror på vilken av D-receptorerna den binder till (D1, D2, D3 eller D4).

  ²Håll dig till att den person som utför mätningen av effekten i en klinisk läkemedelsförsök inte vet vem som ingår i vilken grupp, men den ledande forskaren eller forskarna vet det (annars skulle försöket inte vara mätbart). Det här klippet från TV-programmet ”Fresh Meat” är en komisk bild av en klinisk läkemedelsprövning (Varning: M-klassad – länk).

  

  Travis Dixon är IB-psykologilärare, författare, workshopledare, examinator och IA-moderator.