Discussion

Våra resultat visar på ett signifikant samband mellan antidepressiv behandling hos patienter med unipolär depression och en ökad förekomst av mani. Detta samband förblev signifikant efter justering för ålder och kön.

Den totala incidensen av mani, oberoende av behandling, var 10,9 per 1000 personår. En studie av Benvenuti et al22 fann en incidens av mani på 3,0 % hos patienter med unipolär depression som behandlades med SSRI och 0,9 % hos de patienter som behandlades med interpersonell psykoterapi under en uppföljningsperiod på 9 månader, och en studie på barn och unga vuxna av Martin et al23 fann en incidens på 5,4 % under en medianuppföljning på 41 veckor. I en nyligen genomförd metaanalys uppskattades ännu högre frekvenser av mani på 12,5 % för dem som behandlades med antidepressiva medel.1 Dessa uppskattningar från tidigare studier är högre än den frekvensen som hittades i den aktuella studien. I en annan retrospektiv studie visade patienter med unipolär depression en prevalens av mani på 13,1 % under en sexårig uppföljningsperiod, varvid den grupp som utvecklade mani också hade en högre frekvens av familjehistoria av bipolär sjukdom än de som inte utvecklade mani.24 I den aktuella studien varierade HR för mani/bipolär sjukdom i samband med antidepressiv behandling mellan 1,11 och 1,47. Detta kan jämföras med antidepressivt associerad mani HR på mellan 2,1 och 3,9 enligt Martin et al.23 I en annan studie där patienter med underliggande bipolär sjukdom behandlades med antidepressiv monoterapi utan stämningsstabilisator, visade sig HR vara 2,83 jämfört med 0,79 hos patienter som behandlades med en samtidig stämningsstabilisator.25 Venlafaxin och SSRI var konsekvent associerade med mani/bipolär sjukdom i vår studie. Dessa resultat stämmer överens med tidigare etablerade associationer av mani med venlafaxin,1 ,26-29 samt SSRI:er.1 ,30-32 Det är möjligt att incidensen av mani och HR i samband med antidepressiv behandling i vår studie var lägre än i tidigare studier eftersom urvalet gjordes bland patienter som presenterade sig för sekundär psykiatrisk vård. Patienter som kommer till mentalvården med unipolär depression kan redan ha fått antidepressiv behandling från primärvården. Dessutom kan patienterna ha utvecklat symtom på mani innan de behandlades med antidepressiva läkemedel inom primärvården och skulle ha presenterat sig för sekundärvården redan med en etablerad diagnos av bipolär sjukdom.

Antidepressivt framkallad mani har rapporterats oftare hos personer med en etablerad diagnos av bipolär sjukdom än hos personer med unipolär depression.30 Det rekommenderas generellt att patienter som tidigare har diagnostiserats med depressiva störningar samtidigt som de upplever maniska eller hypomaniska episoder under antidepressiv behandling bör utvärderas för bipolär sjukdom. Det olika terapeutiska tillvägagångssättet för unipolär depression jämfört med bipolär sjukdom har initierat en diskussion om feldiagnostisering i fall av patienter med unipolär depression som senare upplever episoder av hypomani eller mani. Ungefär hälften av de första episoderna av bipolär sjukdom uppvisar initialt depression,4 och depressiva symtom tenderar att dominera sjukdomsförloppet.5 ,6 I fall där en diagnos av bipolär sjukdom tidigare hade fastställts har episoder av mani särskilt förknippats med TCA och venlafaxin.3 Det är dock möjligt att associeringen av hypomani eller mani med antidepressiv behandling hos personer med diagnosen unipolär depression återspeglar en underliggande bipolär depression snarare än en negativ effekt av antidepressiva medel. Det pågår en debatt om den nosologiska distinktionen mellan unipolär och bipolär depression7 ,8 och i vilken utsträckning dessa två störningar kan särskiljas i avsaknad av en tidigare episod av mani eller hypomani.8

Oavsett den underliggande diagnosen eller etiologin framhäver dock sambandet mellan antidepressiv behandling och mani, som påvisats i den aktuella studien och i tidigare studier, betydelsen av att överväga om en person som uppvisar en depression kan löpa risk att drabbas av framtida episoder av mani33 . ,34 Förutom antidepressiv behandling är andra riskfaktorer för mani eller hypomani hos personer som behandlas för depression bland annat en familjehistoria av bipolär sjukdom, en depressiv episod med psykotiska symtom, ung ålder vid depressionsdebut och resistens mot antidepressiva medel.35 Även om vi inte kunde få fram uppgifter om familjehistoria av bipolär sjukdom, förekomst av psykotiska symtom eller antidepressivt motstånd i vår studie, fann vi en större förekomst av mani/bipolär sjukdom hos patienter i åldern 26-35 år, vilket stämmer överens med tidigare resultat.23 Framtida forskning bör inte bara fokusera på vilka klasser av antidepressiva läkemedel som är mest förknippade med mani, utan även på andra associerade faktorer för att vägleda kliniker om risken för mani hos personer med depression innan de förskriver antidepressiv behandling.

Det finns vissa begränsningar som bör beaktas när man tolkar de resultat som presenteras i vår studie. Våra resultat bygger på observationsdata och det är därför inte möjligt att härleda ett etiologiskt samband mellan exponering för antidepressiva läkemedel och efterföljande mani/bipolär sjukdom. Användningen av rutinmässigt registrerade kliniska data innebar också att vi inte kunde få fram uppgifter om potentiellt viktiga faktorer som familjehistoria av bipolär sjukdom, förekomst av psykotiska symtom eller resistens mot antidepressiv behandling. Våra resultat baserades på uppgifter som registrerats från vuxna inom sekundär mentalvård. Det är troligt att de patienter som ingick i vår studie har fått en depressionsdiagnos och inledande behandling inom primärvården. Det är också möjligt att patienter som fick behandling inom sekundärvården kan ha skrivits ut tillbaka till primärvården där deras behandling kan ha ändrats. Vår studie omfattade inte patienter som utvecklade en episod av mani före den första behandlingen inom den sekundära mentalvården eller före 16 års ålder. Dessa patienter skulle ha uteslutits från vår studie, vilket skulle ha lett till en underskattning av förekomsten av mani/bipolär sjukdom. Ytterligare forskning är motiverad för att undersöka kliniska data som registrerats hos patienter under 16 år och för att länka data från primärvården med data från sekundärvården för att fastställa sambandet mellan antidepressiv behandling och mani i båda de kliniska miljöerna. En annan begränsning var bristen på tillgängliga uppgifter om tidpunkt eller dosering av antidepressiv behandling. Det är möjligt att ett eventuellt samband mellan antidepressiv behandling och efterföljande mani/bipolär sjukdom skulle ha varit beroende av dosen och behandlingens varaktighet, och hos patienter som utvecklade mani, hur snabbt ett visst antidepressivt läkemedel gavs innan symtomen på mani uppstod. Dessutom kan vissa patienter ha bytts ut mellan olika antidepressiva medel (på grund av bristande effektivitet vid behandling av depression) innan mani uppstod. Eftersom exponeringen för antidepressiva medel i vår studie fastställdes före debut av mani är det inte möjligt att fastställa vilka antidepressiva medel (om några) en patient tog vid tidpunkten för debut av mani.

Vi fann ett samband mellan venlafaxin och efterföljande mani/bipolär sjukdom. I Storbritannien rekommenderas venlafaxin som andrahandsbehandling vid unipolär depression.20 Det är därför möjligt att detta samband är förväxlat med resistens mot antidepressiv behandling. Dessutom ger analysen av rutinmässiga kliniska journaler upphov till möjligheten av förväxling på grund av indikation, vilket innebär att klinikernas val av läkemedelsbehandling påverkas av deras uppfattning om sannolika positiva eller negativa effekter. Det är möjligt att andra faktorer som är förknippade med mani kan ha påverkat valet av antidepressiv behandling, vilket kan påverka våra resultat när det gäller det observerade sambandet mellan antidepressiv behandling och mani/bipolär sjukdom. Detta skulle kunna förklara varför vi inte fick fram ett samband mellan TCAs och efterföljande mani i vår studie trots att tidigare studier tyder på denna möjlighet.1 En annan möjlig förklaring till bristen på samband mellan TCAs och mani i vår studie är att de används för andra kliniska indikationer, t.ex. neuropatisk smärta (ofta i lägre doser än vad som används för att behandla depression), vilket skulle ha kunnat minska sambandet mellan dem och mani.36

I vår studie analyserade vi endast sambandet mellan antidepressiv behandling och efterföljande mani eller bipolär sjukdom. Behandlingsriktlinjerna rekommenderar att patienter som inte svarar på antidepressiv monoterapi kan gynnas av förstärkning med ett antipsykotiskt läkemedel eller en stämningsstabilisator.20 Vi kunde inte på ett tillförlitligt sätt få fram uppgifter om förstärkning av antidepressiva läkemedel i vår studie. Det är dock möjligt att förstärkning med sådana medel kan ha påverkat det observerade sambandet mellan antidepressiv behandling och utveckling av mani/bipolär sjukdom, eftersom antipsykotika och stämningsstabilisatorer har visat sig minska risken för att utveckla mani37 och ytterligare studier är motiverade för att undersöka sambandet mellan förstärkning av antidepressiva medel och risken för mani.

Trots dessa begränsningar har vi påvisat ett samband mellan antidepressiv behandling och efterföljande mani/bipolär sjukdom med hjälp av ett stort datamaterial med kliniska data som registrerats prospektivt och som är representativt för klinisk vardagspraxis inom den sekundära psykiatriska vården. Våra resultat kan därför generaliseras till personer som får vanlig antidepressiv behandling för depression och är i linje med tidigare studier som bygger på observations- och interventionsforskningsstudier. Även om våra resultat inte visar på något orsakssamband mellan antidepressiv behandling och bipolär sjukdom, förstärker sambandet mellan antidepressiv behandling och mani hos personer som behandlas för depression vikten av att beakta riskfaktorer för mani eller hypomani hos personer som får en episod av depression. Våra resultat belyser också ett pågående behov av att utveckla bättre sätt att förutsäga framtida risk för mani hos personer utan tidigare historia av bipolär sjukdom som uppvisar en episod av depression.