Speiseröhrenkrebs-Metastasen an unerwarteten Stellen: A Systematic Review
Abstract
Das häufigste Muster von Speiseröhrenkrebs-Metastasen (ECM) sind Lymphknoten, Lunge, Leber, Knochen, Nebennieren und Gehirn. Andererseits wird zunehmend über unerwartete Metastasen (UM) an ungewöhnlichen Orten berichtet, was sich auf die Diagnose, die Stadieneinteilung und die Behandlung auswirkt. In der Datenbank PubMed wurde eine systematische Suche nach den Stichwörtern „Ösophagus“ und „Metastasierung“ oder „Metastasen“ durchgeführt. Es wurden 10049 Artikel identifiziert, und die Artikel wurden aufgenommen, wenn sie unerwartete UM aufwiesen. 84 % der Fälle waren Männer mit einem Durchschnittsalter von 60,7 Jahren. In 65 % der Fälle befand sich das EC im unteren Drittel. Zwei Drittel der UM stammten aus dem unteren Ösophagus, und die beiden wichtigsten histologischen Typen waren Adenokarzinome (40 %) und Plattenepithelkarzinome (60 %). Die Metastasen streuten in fünf Hauptanatomien: Kopf und Hals (42 %), Thorax (17 %), Abdomen und Becken (25 %), Extremitäten (9 %) sowie multiple Haut- und Muskelmetastasen (7 %). Bei 42 % der EG-Metastasen handelte es sich um synchrone und bei 58 % um metachrone Metastasen, bei 53,5 % um isolierte und bei 46,5 % um multiple. Die Gesamtüberlebensrate betrug 10,2 Monate. Da Fernmetastasen für die meisten EC-bedingten Todesfälle verantwortlich sind, sind weitere Studien zum Verständnis der ECM-Verbreitungsmuster erforderlich. Diese wichtigen Daten sind der Grundstein für eine optimale Krebsbehandlung.
1. Einleitung
Speiseröhrenkrebs (EC) ist eine der aggressivsten Krebsarten weltweit; daher wurde nur eine relativ geringe Anzahl von Artikeln veröffentlicht, in denen versucht wurde, die besonderen Merkmale von EC zu untersuchen. Die Gesamthäufigkeit von Speiseröhrenkrebs in den Vereinigten Staaten ist seit vielen Jahren relativ stabil, wobei die relative 5-Jahres-Überlebensrate zwischen 40 % bei lokalisierten Tumoren (N0-M0) und 4 % bei fortgeschrittenen Tumoren mit Fernmetastasen (M1, ) liegt. Da die Fernmetastasierung die häufigste Ursache für krebsbedingte Todesfälle darstellt, sind die Geheimnisse der EC-Zellverbreitung der wertvollste Schlüssel für eine optimale Annäherung an die EC-Merkmale.
Bis jetzt haben mehrere Studien die Komplexität der lymphogen-hämatologischen EC-Metastasierungsmuster untersucht. Es ist klar, dass die lokoregionalen und erwarteten distalen Metastasierungsmerkmale des EC umfassend untersucht worden sind. Allerdings gibt es nur wenige klinische Artikel, die über die Häufigkeit unerwarteter Speiseröhrenkrebs-Metastasen (ECM) berichten. Dementsprechend haben wir die wissenschaftliche Literatur über die unerwartete ECM-Verteilung gesichtet und zusammengefasst, mit dem Ziel, einen genaueren Einblick in die Prinzipien der Tumorzellverteilung zu erhalten und zur Festlegung optimaler Krebsbekämpfungsstrategien beizutragen.
2. Methoden
2.1. Studienpopulation und Suchstrategie
Zwischen 1982 und Februar 2017 wurde von den Forschern eine systematische medizinische Literatursuche in der PubMed-Datenbank (US National Library of Medicine, Bethesda, Maryland) durchgeführt, um die Artikel zu identifizieren, die ungewöhnliche ECM beschreiben.
Erstens wurden unter Verwendung der folgenden Schlüsselwörter „Ösophagus“ und „Metastasierung“ oder „Metastasen“ 10049 Artikel identifiziert und zusätzlich 6 Fälle aus anderen Ressourcen identifiziert und eingeschlossen. Anschließend wurden die Titel und Zusammenfassungen dieser Artikel überprüft, die Artikel mit erwarteten Metastasen wurden aus der Studie gestrichen, und die Artikel wurden aufgenommen, wenn sie Fallberichte oder Fallserien mit unerwarteten ECM aufwiesen. Schließlich wurden die relevanten Artikel überprüft und für die endgültige Analyse sortiert. Abbildung 1 zeigt das Flussdiagramm für die Suche und Extraktion von Daten (zwischen 1982 und Februar 2017).
2.2. Auswahlkriterien
Die systematische Überprüfung begann mit einer sehr breiten Suche, um alle möglichen Artikel einzubeziehen. Im nächsten Schritt wurde die Suche auf englischsprachige Originalartikel, Fallberichte, Fallserien oder Editorial Letters beschränkt, in denen die ungewöhnlichen Lokalisationen der ECM beschrieben wurden. Jedes dieser Organe wurde als häufige Metastasierungsorte betrachtet und aus der Studie ausgeschlossen: Leber, Knochen, Lunge, Nebennieren und Gehirn. Da es sich um einen spezifischen Ausbreitungsweg handelt, wurden auch die Artikel, die intramurale Metastasen beschrieben, zu den Ausschlusskriterien hinzugefügt.
2.3. Auswahl der Daten
Die Autoren wählten die Studien anhand der Titel oder Abstracts aus. Studien, die die Einschlusskriterien erfüllten, wurden zur Überprüfung ausgewählt. Wenn aus dem Abstract nicht klar hervorging, ob eine Studie die Einschlusskriterien erfüllte, wurde der vollständige Artikel für die weitere Auswertung herangezogen.
2.4. Datenextraktion und Qualitätsbewertung des eingeschlossenen Materials
Insgesamt wurden 164 Fälle (aus 147 Artikeln) von unerwarteten ECM für die Erstellung unserer Datenbank ausgewählt. Die folgenden Datenelemente wurden aus jedem Artikel extrahiert: Name des Autors, Jahr der Veröffentlichung, Art des Artikels, Geschlecht des Patienten, Alter bei der Diagnose, histologischer Krebstyp, Lage des Tumors in der Speiseröhre, Stadium bei der Diagnose, Behandlung des Primärtumors, Lage der Metastasen, Merkmale der Metastasen (solitär, multipel, synchron, metachron und Auftreten nach der ersten Tumordiagnose), Behandlung der Metastasen, Ergebnisse und Überleben.
Die extrahierten Daten wurden in einer Excel-Tabelle verarbeitet und von den drei Autoren validiert.
3. Ergebnisse
3.1. Patientencharakteristika
Zwischen 1982 und Februar 2017 wurde eine Gesamtzahl von 164 Patienten in die Studie aufgenommen. Die klinisch-pathologischen Merkmale von EC mit unerwarteten Metastasen wurden in Tabelle 1 zusammengefasst. Im Allgemeinen waren 84 % der Patienten männlich, 16 % weiblich, und das mittlere Alter bei der Diagnose betrug 60,7 Jahre, wobei fast die Hälfte dieser Fälle bei der Erstdiagnose als Stadium IV eingestuft wurde. Etwa zwei Drittel der unerwarteten Metastasen stammten aus dem unteren Ösophagus, und die beiden wichtigsten histologischen Typen des Krebses waren Adenokarzinome in 40% und Plattenepithelkarzinome in 60%.
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3.2. Anatomische Verteilung von unerwarteten Speiseröhrenkrebs-Metastasen
Unerwartete ECM neigen dazu, sich an verschiedenen anatomischen Stellen auszubreiten. Für die statistische Analyse wurden die Metastasen nach fünf anatomischen Hauptlokalisationen (Gruppen) stratifiziert: Kopf und Hals, Bauch-Becken, Thorax, Extremitäten und multiple Haut- und Muskelmetastasen (Abbildung 2). Andererseits zeigt Abbildung 3 ein anderes Analyseszenario je nach Organmetastasen. So waren Haut-, Augen-, Muskel- und Herzmetastasen am häufigsten (13 %, 12 %, 9 % bzw. 7 %), während Tonsillen-, Zungen- und Kleinhirnmetastasen kaum berichtet wurden (jeweils nur ein Fall).
3.3. Ösophaguskarzinom-Merkmale in den 5 wichtigsten anatomischen Metastasengruppen
In dieser Studie haben wir die Häufigkeit vieler primärer EG-Merkmale in den wichtigsten Metastasenlokalisationen untersucht.
Erstens, in Bezug auf die allgemeinen anatomischen Metastasengruppen, wie in Abbildung 4 dargestellt, stellten die Kopf- und Halsmetastasen die häufigsten unerwarteten Metastasen dar (42%), wobei die untere Speiseröhre als die häufigste anfängliche Tumorlokalisation (66%) angesehen wurde. Die obere Speiseröhre hingegen machte nur 8 % der ursprünglichen Tumorlokalisationen aus, während die Kopf-, Hals- und Extremitätenregionen 90 % der Metastasen ausmachten.
(a)
(b)
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Zweitens, was die Organmetastasierung betrifft, stellen in der Thoraxgruppe das Herz und die Brust die häufigsten Stellen für UM dar, in der Bauch-/Beckenhöhlengruppe waren UM am häufigsten in den Nieren, der Bauchspeicheldrüse und der Milz, in der Kopf- und Halsgruppe war die Ausbreitung am häufigsten im Auge, im Kiefer, im Schädel und in der Dura (Abbildung 3).
Drittes, unter Berücksichtigung der histologischen Klassifizierung des Tumors; wie in Abbildung 5 dargestellt, machten SSC im Allgemeinen 60% der Fälle aus. In der abdominopelvinen und thorakalen Gruppe machten SCC über 75 % der Fälle aus. In der Kopf- und Halsgruppe machten Adenokarzinome jedoch 60 % der Fälle aus, in der Gruppe der multiplen Haut- und Muskelerkrankungen 50 %.
Viertens wurde die Beziehung zwischen den anatomischen Gruppen der Metastasen und dem anfänglichen Krebsstadium in Abbildung 6 dargestellt, und es zeigte sich, dass im Allgemeinen 83 % der Fälle zunächst als Stadium III oder IV diagnostiziert wurden. In der thorakalen Gruppe waren jedoch 42 % der Fälle im Stadium I oder II, und in der Gruppe mit multiplen Metastasen waren 100 % der Fälle im Stadium IV.
3.4. Krebs-Metastasen-Synchronisationen
Als eine wichtige Variable untersuchten wir die Wahrscheinlichkeit der Krebs-Metastasen-Synchronisation in verschiedenen anatomischen Gruppen. Wie aus Abbildung 7 hervorgeht, wurden Metastasen im Allgemeinen in 42 % der Fälle gleichzeitig mit dem ursprünglichen Tumor diagnostiziert, und interessanterweise nähert sich diese Rate in der Gruppe der multiplen Metastasen 91 % und war manchmal das erste Symptom des Tumors. Andererseits waren die Metastasen in 58 % der Fälle metachron (72 % in der Gruppe der Extremitäten), und das mittlere Zeitintervall zwischen Ersttumor und Metastasendiagnose betrug 8,3 Monate (4,5 Monate in der Gruppe der Extremitäten gegenüber 13 Monaten in der Gruppe der Bauch- und Beckenorgane).
(a)
(b)
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3.5. Annäherung an die Metastase und Lebenszeitprognose
Schließlich untersuchten wir den Prozess der Metastasenbewertung und den Einfluss der Metastasenlage auf die Lebenszeitprognose. Es war wichtig zu wissen (wie in Abbildung 8 dargestellt), dass 54 % der UM bei der Diagnose isoliert waren, und dieser Trend erreichte 70 % in den Extremitäten- und Bauch-Becken-Gruppen; andererseits betrug diese Rate nur 37 % in der Kopf- und Halsgruppe.
Die Analyse des Metastasenbehandlungsplans auf der Grundlage der Lokalisation ist in Abbildung 9 dargestellt und zeigt insbesondere, dass im Allgemeinen in 44 % der Fälle eine Operation Teil des Behandlungsplans war und in 17 % der Fälle keine Behandlung erfolgte. Betrachtet man jedoch die anatomischen Gruppen, so wurde in 70 % der abdominopelvinen Gruppe operiert und in 37 % der thorakalen Gruppe wurde keine Behandlung durchgeführt.
(a)
(b)
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Der Einfluss sowohl der anatomischen Lage der Metastase als auch der Krebs-Metastasen-Synchronisation auf das Gesamtergebnis ist in Abbildung 9 dargestellt. Was die Synchronisation betrifft, so betrug die Überlebensrate in der synchronen Gruppe 13 Monate gegenüber 6,1 Monaten in der metachronen Gruppe. Aus einem anderen Blickwinkel betrachtet, betrug die Überlebensrate 16 Monate in der Bauch-Becken-Gruppe gegenüber 4 Monaten in der Gruppe mit multiplen Haut- und Muskelmetastasen.
4. Diskussion
In der Vergangenheit wurden Krebsdistalmetastasen immer als das größte Hindernis für einen bedeutenden Fortschritt in der Krebsbehandlung angesehen. Da sie für 90 % der krebsbedingten Todesfälle verantwortlich sind, spielt die Frage, wie Tumorzellen über verschiedene anatomische Stellen metastasieren, eine Schlüsselrolle bei der Festlegung eines optimalen Plans zur Krebsbekämpfung.
Die Auswirkungen regionaler und üblicher Fernmetastasen bei Speiseröhrenkrebs auf das Überleben und die Ergebnisse wurden in verschiedenen, gut kontrollierten Studien umfassend untersucht. Andererseits wurden unerwartete Metastasen nur durch sporadische Fallberichte und kleine Fallserienstudien untersucht.
Hier, in dieser Studie, haben wir Speiseröhrenkrebs – unerwartete Metastasen Merkmale bestimmt und haben ihre klinisch-pathologischen Variationen über verschiedene anatomische Standortverteilung untersucht.
Unsere Studie hat gezeigt, dass EC eine besondere Tendenz zur unerwarteten spezifischen Standortausdehnung hat, und dieses Verhalten wurde den einzigartigen anatomischen Speiseröhrenmerkmalen zugeschrieben, die als ein Schlüsselspieler bei der Aufklärung des EC unverwechselbaren und extrem aggressiven Charakters gelten.
Wie bereits bekannt, haben das Fehlen einer serösen Beschichtung und das Vorhandensein einer periesophagealen Adventitia, die sie mit den Mediastinum-Strukturen verbindet, einschließlich des kürzlich entdeckten aorto-ösophagealen Ligaments, einen wichtigen Einfluss auf die Häufigkeit der Lymphknotenmetastasierung und das Einwachsen des Tumors in die umliegenden und entfernten Organe.
Diese einzigartigen Merkmale sind zum Teil auch auf die mehrfachen arteriellen Ressourcen (gemeinsame Gefäße) zurückzuführen, die von der Arteria thyroidea inferior bis zur Arteria splenica über verschiedene arterielle Versorgungen zwischen ihnen reichen. Darüber hinaus münden die extrinsischen Ösophagusvenen in die lokal entsprechenden großen Gefäße (die Jugularvenen oder die Azygos- und Hemizygosvenen auf der superioren Seite und die linken Magen- und Milzvenen auf der inferioren Seite). Interessanterweise bilden die kleinen Gefäße, nachdem sie die Muskelwand durchdrungen haben, einen reichhaltigen submukösen Plexus, was das Vorhandensein von distalen unerwarteten Metastasen bei einigen Patienten mit Krebs im niedrigen Stadium (1 oder 2) erklären könnte.
Außerdem kann der komplexe anatomische Weg des lymphatischen Netzes der Speiseröhre, einschließlich der Ausbreitung über die Lymphknoten (retrograd und bidirektional), auch die Möglichkeit einer zufälligen Verteilung der Metastasen bei Speiseröhrenkrebs erklären.
In diesem Zusammenhang können EG-Fernmetastasen auf der Grundlage der hämatologischen und lymphatischen Anatomie die Speiseröhre über drei Möglichkeiten verlassen: über lymphatische, venöse oder arterielle Wege. Die venösen Wege führen in die Vena cava und dann in das Lungensystem, was die normalen Lungenmetastasen erklärt, oder in das Pfortadersystem, was die Lebermetastasen erklärt. Die isolierten Fernmetastasen in Endorganen oder anatomischen Strukturen wie Haut, Penis, Lippen oder Netzhaut lassen sich jedoch kaum allein durch lymphatische oder venöse Wege erklären. Auch wenn Tumoren fast immer über die Venen und nicht über die Arterien metastasieren, kann der erwartete Weg dieser unerwarteten Metastasen durch den arteriellen Weg erklärt werden. Für die erste Möglichkeit spricht, dass arterielles Blut nachweislich eine bessere Quelle für zirkulierende Tumorzellen ist als venöses Blut.
Der lymphatische Weg könnte die Invasion in die benachbarten anatomischen Strukturen wie Hals, Mediastinum oder Magenlokalisation erklären. Das Phänomen des retrograden Lymphabflusses aufgrund einer intramuralen Lymphgefäßobstruktion könnte einige distale intramurale Metastasen erklären; allerdings sind die distalen isolierten Metastasen über diesen Weg noch wenig belegt.
Unserer Meinung nach könnte der arterielle Weg der Weg sein, auf dem diese Tumorembolie freigesetzt wird und zur Hauptarterie gelangt, um einer anatomischen Richtung zu folgen und schließlich die distalen Endorgane zu erreichen. Unsere Beobachtungen könnten diese These untermauern, da einige Metastasen isoliert, metachron und ohne Wiederauftreten des Primärtumors waren. Diese anatomische Hypothese kann zu anderen, nicht anatomischen Hypothesen hinzugefügt werden, bei denen entweder bestimmte molekulare Merkmale, die während der Tumorevolution erworben wurden, als Hauptschlüssel für verschiedene Schlösser dienen oder die Mikroumgebung zweier Wirtsorgane einander ähnelt und dadurch die Metastasierung an zwei anatomisch unterschiedlichen Orten gleichermaßen erleichtert.
Unsere Beobachtungen stützen viele wichtige frühere Studien. So haben Bruzzi et al. die Bedeutung der integrierten CT-PET bei der Erkennung von Fernmetastasen des Speiseröhrenkrebses, die ungewöhnlich aussehen und sich an unerwarteten Stellen befinden können, deutlich gemacht. Darüber hinaus zeigten die Ergebnisse von Nguyen et al. (unter Verwendung von echtem Ganzkörper-F-18-FDG-PET/CT), dass Speiseröhrenkrebs eine Prävalenz von 7,7 % unerwarteter Weichteilmetastasen aufwies, was im Vergleich zu Lymphomen oder Lungenkarzinomen eine höhere Prävalenz darstellt; darüber hinaus stellte diese Studie die Hypothese auf, dass begrenztes Scannen das wahre Ausmaß von Weichteilmetastasen unterschätzen kann, da ein signifikanter Prozentsatz dieser Metastasen (46 %) außerhalb des typischen begrenzten Ganzkörper-Sichtfelds auftrat. Schließlich können unsere Ergebnisse der höheren Möglichkeit der isolierten UM, aber immer noch schlechte Gesamtüberlebensrate auch zu klären, was Türkyilmaz et al.’s Studie zeigte, dass aktuelle Staging-Techniken allein nicht zu disseminierten Tumorzellen in EC zu erkennen, da die Überlebensrate waren ähnlich bei Patienten mit hämatogenen Metastasen in verschiedenen Organen, ob sie eine Chemotherapie erhalten oder nicht.
Obwohl diese Überprüfung ist die erste mit dieser Anzahl von Daten, hat es viele Einschränkungen hinsichtlich der Homogenität der Daten. Aber sie hebt einen kritischen Punkt in der EG hervor. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass unsere aktuelle Arbeit über die unerwartete ECM an den wichtigsten anatomischen Stellen andere grundlegende und klinische Studien zum Verständnis der möglichen Wege der Metastasierung, die einen großen Einfluss auf wirksame Strategien zur Krebsbekämpfung haben, stark unterstützt. Multizentrische Studien, experimentelle Studien in vivo und anatomische Studien sind erforderlich, um diese unerwartete ECM zu klären.
5. Schlussfolgerung
Da Speiseröhrenkrebs-unerwartete Metastasen nach jedem Krebsstadium auftreten können, sind eine sorgfältige körperliche Untersuchung (Haut, Augen und Muskeln) und eine Ganzkörperuntersuchung (integriertes CT-PET) in verschiedenen Stadien des Speiseröhrenkrebses erforderlich. Da die meisten Todesfälle im Zusammenhang mit Speiseröhrenkrebs auf das Verständnis der Verbreitungsmuster von Speiseröhrenkrebs-Metastasen zurückzuführen sind, sind umfangreichere Forschungsstudien erforderlich, und diese wichtigen Daten sind der Grundstein für eine optimale Krebsbehandlung.
Interessenkonflikte
Die Autoren erklären, dass sie keine Interessenkonflikte haben.