Einführung

Das Plasmazellmyelom (PCM) macht 10-15 % aller hämatopoetischen Neoplasmen aus. Die Krankheit ist überwiegend männlich und das Durchschnittsalter bei der Diagnose liegt bei 70 Jahren. Klinisch gesehen sind die Patienten bei der Diagnose entweder symptomatisch oder asymptomatisch. Symptomatische Patienten weisen Anzeichen einer Schädigung der Endorgane auf, wie Hyperkalzämie, Niereninsuffizienz, Anämie und lytische Knochenläsionen, wobei Serum- und Urinuntersuchungen erhöhte M-Protein-Werte zeigen. Die PCM zeigt eine disseminierte Knochenmarksbeteiligung durch ein klonales Plasmazellinfiltrat. IgG-PCM macht 70 % der Fälle aus, gefolgt von IgA. Zwar wurde auch über IgD- oder IgE-PCM berichtet, doch sind diese Fälle selten, und in der aktuellen Literatur wird über weniger als 50 Fälle von IgE-PCM berichtet.

Die IgE-PCM wurde erstmals 1967 beschrieben, mit einer geschätzten Prävalenz von <0,1 % aller Plasmazellneoplasmen. Die Epidemiologie und das klinische Bild sind bei Patienten mit IgE-PCM ähnlich wie bei Patienten mit anderen Myelomen. Anämie, Bence-Jones-Proteinurie und die Entwicklung einer sekundären Plasmazellleukämie wurden bei IgE-Myelom-Patienten häufiger beobachtet.

Klinische Anamnese

Ein 78-jähriger Mann wurde wegen Niereninsuffizienz an einen Nephrologen überwiesen. Die Routine-Blutuntersuchung ergab einen Kreatininwert von 12,2; die Immunfixierung des Serums ergab eine freie monoklonale Lambda-Leichtkettenbande und ein niedriges Kappa/Lambda-Leichtketten-Verhältnis; die Immunfixierung des Urins ergab ebenfalls eine freie Lambda-Leichtkettenbande. Er wurde wegen einer sich verschlechternden Urämie und der Notwendigkeit eines arteriovenösen Zugangs für die Hämodialyse in das Krankenhaus eingeliefert. Zu seiner Krankengeschichte gehörten Bluthochdruck, chronische Nierenerkrankung, Anämie und Prostatakrebs (Status nach radikaler Prostatektomie). Gleichzeitig bemerkte der Patient Gewichtsverlust und Müdigkeit. Die erste Laboruntersuchung ergab eine normozytäre Anämie (WBC 5,1 k/uL, MCV 96,7 fl, Hgb 10,3 g/dL, Thrombozyten 138 k/uL). Der Kreatininwert betrug 14,14 und der BUN-Wert 84. Der Kalziumwert lag bei 8,2, der Albuminwert bei 4,1 und die LDH bei 222. Die Serumprotein-Elektrophorese zeigte eine abnorme Bande im Beta-Bereich; die Serum-Immunofixierung ergab freies Lambda-M-Protein. Das Verhältnis Kappa/Lambda-Leichtkette im Serum betrug 0,12 (Referenzbereich 0,26-1,65). Serologische Untersuchungen ergaben eine abnorme Bande in der Beta-Fraktion in der Serumproteinelektrophorese und freies Lambda-M-Protein in der Serumimmunofixierung. Die quantitativen Serum-Immunglobulinwerte (IgG, IgA, IgM und IgE) wurden ermittelt (Tabelle 1) und bestätigten das Vorhandensein von IgE-Lambda-Paraprotein. Freie Lambda-Leichtketten (freies Lambda 4525) in Serum und Urin mit einem Kappa/Lambda-Verhältnis von 0,05. Das zufällige Urinprotein betrug 78 mg/dl und das Gesamtprotein wurde mit 404,5 mg/dl berechnet. Das M-Protein im Urin wurde mit 30,34 mg/dl berechnet. Die Urinelektrophorese zeigte eine abnorme Bande in den Gamma-Regionen und die Immunfixierung des Urins ergab monoklonale freie Lambda-Leichtketten. Die Computertomographie des Brustkorbs zeigte zahlreiche lytische Läsionen in den Rippen und Wirbelkörpern, was auf ein Plasmazellneoplasma hindeutet; die Untersuchung des Skeletts zeigte multiple lytische Läsionen im gesamten Knochenskelett.

Tabelle 1. Quantitative Serum-Immunglobulinspiegel (IgG, IgA, IgM und IgE) wurden ermittelt und bestätigten das Vorhandensein von IgE-Lambda-Paraprotein.

	Ergebnisse (Juli 2017)	Referenzgrenzwerte
IgG	1210	700-1600 mg/dL
IgA	164	70-400
IgM	27	40-230
IgE	1040	<214 kU/L
Lambda	2227.2	5.7-26.3 mg/L
Kappa	276.8	3.3-19.4 mg/L
Beta 2 Microglobulin	33.1	0.0-2.6 mg/L
Immunglobulin E, Gesamt	614	0-100 IU/mL

Eine Knochenmarksbiopsie wurde durchgeführt, die ein Plasmazellmyelom mit Lambda-Leichtkettenrestriktion ergab. Daher wurde die Diagnose eines IgE-Lambda-PCM gestellt. Während der Krankenhauseinweisung wurde der Patient mit Cyclophosphamid, Bortezomib und Dexamethason behandelt (Tabelle 1).

Knochenmarkaspirat und Biopsie

Ein Knochenmarkaspirat und eine Biopsie wurden durchgeführt. Die Abstriche des Knochenmarkaspirats enthielten verstreute Knochenmarkselemente mit vermehrt reif erscheinenden Plasmazellen. Die Kernbiopsie ergab ein leicht hypozelluläres (insgesamt 30-40 % Zellularität) Knochenmark mit einem interstitiellen, paratrabekulären und fokal diffusen Plasmazellinfiltrat (Abbildung 1A). Diese Plasmazellen machten 50 % der Gesamtzellzahl aus und zeigten eine Positivität für CD138 (Abbildung 1B) und Lambda in situ Hybridisierung (Abbildung 1C). Weitere Ergebnisse der Immunhistochemie zeigten, dass diese Plasmazellen negativ für kappa in situ Hybridisierung, IgG, IgA, IgM und IgD waren (Abb. 1D-H).

Abbildung 1. Histopathologie des Knochenmarks. (A) Bei der Knochenmarksbiopsie wurden Platten reifer Plasmazellen mit verklumptem Chromatin, reichlich Zytoplasma und einem geringen Kern-Zytoplasma-Verhältnis festgestellt. Die Plasmazellen waren positiv für CD138 (B), lambda in situ (C) und negativ für kappa in situ (D). Die Plasmazellen waren auch negativ für IgG (E), IgA (F), IgM (G) und IgD (H). (A, H&E, Originalvergrößerung x100, B, C, D, E, F, G, H, Originalvergrößerung x100).

Durchflusszytometrie

Die Vierfarben-Durchflusszytometrie, die am Knochenmarkaspirat durchgeführt wurde, ergab keinen Hinweis auf erhöhte Blasten oder eine lymphoproliferative Störung.

FISH wurde an den Knochenmarkzellen durchgeführt, und 11 % der Zellen (über dem laborüblichen Referenzbereich von 4 %) zeigten ein POSITIVES Hybridisierungsmuster der CCND-1-IGH-Fusion (Abbildung 1).

Diskussion

Das IgE-Myelom ist eine seltene Form des Myeloms, die etwa 0,01 % aller Myelome ausmacht. Der erste Fall wurde 1967 von Johansson und Bennich beschrieben, und seither sind in der Literatur nur noch einzelne Fallberichte erschienen. Obwohl das klinische Erscheinungsbild anderen Myelomen ähnelt, wird berichtet, dass Hepatosplenomegalie, Amyloidose und Plasmazellleukämie häufiger vorkommen. Es wird angenommen, dass das IgE-Myelom einen schlechteren klinischen Verlauf hat als andere Myelomtypen. Niereninsuffizienz tritt bei IgE-Myelomen wie bei anderen Myelomtypen auf und ist ebenfalls ein Indikator für eine schlechte Prognose. Die durchschnittliche Überlebenszeit ist laut Kairemo et al. aus dem Jahr 1999 kürzer als bei anderen Myelomformen (ein Jahr gegenüber 30 Monaten) und beträgt laut Morris et al. aus dem Jahr 2010 33 Monate nach autologer Transplantation. Es bleibt abzuwarten, ob die aktuellen Fortschritte in der Therapie, zu denen Proteasom-Inhibitoren, Immunmodulatoren und neue Wirkstoffe gehören, zu signifikanten Verbesserungen führen werden.

Alle Patienten mit Multiplem Myelom, die eine scheinbar freie Leichtkette ohne IgG- oder IgA-M-Protein aufweisen, müssen auf das Vorhandensein von IgD und IgE untersucht werden. Die Menge an IgD- und IgE-Immunglobulin im Serum kann sehr gering sein und sich dem Nachweis durch Elektrophorese entziehen. Manchmal wird bei Patienten fälschlicherweise ein nichtsekretorisches Myelom oder ein Leichtkettenmyelom diagnostiziert.

Der erste Fall wurde 1967 gemeldet, und bis heute sind weniger als 50 Fälle beschrieben worden. In einem Fall wurde ein Patient mit einer monoklonalen IgE-Gammopathie von unbestimmter Bedeutung 12 Jahre lang beobachtet, bevor er ein symptomatisches MM entwickelte. Angesichts der Seltenheit von IgE-MM stammen die Erkenntnisse über diese Erkrankung aus einzelnen Fallberichten und einigen kleinen Fallserien. In einer Übersichtsarbeit von Macro et al. über 29 veröffentlichte Fälle wurde ein Durchschnittsalter bei der Diagnose von 62 Jahren angegeben, wobei die männlichen Patienten leicht in der Überzahl waren. Die klinischen Merkmale des IgE-MM ähneln denen des IgG-MM, des IgA-MM, des Leichtketten-MM und des IgD-MM. Knochenschmerzen, Anämie, Nierenversagen, Hyperkalzämie, BJP, Amyloidose und ein erhöhtes Auftreten von PCL werden häufig festgestellt. Die mediane Überlebenszeit der 29 von Macro et al. berichteten Patienten betrug 16 Monate. Obwohl die Überlebenszeit im Allgemeinen kurz ist, überlebte ein Patient, bei dem im Alter von 56 Jahren ein IgE-MM diagnostiziert wurde, mehr als 20 Jahre und starb im Alter von 77 Jahren an chronischen Komorbiditäten.

Das Vorhandensein von t(11;14)(q13;q32) wurde bei 83 % der Patienten mit IgM-MM, IgE-MM und nicht-sekretorischem MM festgestellt. Diese Rate war fünfmal höher als die bei Patienten mit IgD-MM gemeldete. Diese Translokation ist also ein Kennzeichen des IgE-MM. Sie ist gekennzeichnet durch die Translokation des CCND1-Gens und des Enhancers der schweren Immunglobulinkette, was zu einer Überexpression von Cyclin D1 führt. Verschiedene morphologische und immunphänotypische Merkmale wurden mit t(11;14) PCM in Verbindung gebracht. In bis zu 50 % der gemeldeten Fälle wurden kleine lymphozytenähnliche oder lymphoplasmazytoide Merkmale beobachtet, die oft eine diagnostische Herausforderung darstellen, da diese Entitäten ein B-Zell-Lymphom vortäuschen können. Zusätzlich zu diesen morphologischen Merkmalen wurde berichtet, dass t(11;14)-PCM gelegentlich sowohl reife B-Zell-Marker (CD19, CD20, PAX5) als auch plasmozytäre Marker (CD138) mit Restriktion der Oberflächen-Leichtketten exprimieren. Daher ist die klinische Korrelation in Kombination mit der immunhistochemisch nachgewiesenen Cyclin D1-Expression und dem Nachweis der IGH/CCND1-Fusion durch FISH-Untersuchungen für eine korrekte Diagnose von entscheidender Bedeutung.

Der Prozess der Bewertung und Behandlung von IgE-MM ist ähnlich wie bei den anderen Isotypen. Die Überwachung der Krankheitsreaktion bei IgE-MM kann aufgrund der überhöhten Antigenkonzentration schwierig sein. Hua et al. berichteten über einen Anstieg der Serumspiegel von Krebs von den Lungen-6 (KL-6) bei IgE MM und schlugen vor, KL-6 zur Krankheitsüberwachung zu verwenden.

Morris et al. berichteten über eine Serie von 13 Patienten mit IgE MM und stellten CR-Raten von 60 % nach ASCT fest, verglichen mit 28 % CR insgesamt für Patienten mit IgG MM, IgA MM und Leichtketten-MM. Das mediane PFS war in beiden Gruppen gleich. Das mediane OS betrug bei den 13 Patienten mit IgE-MM 33 Monate, verglichen mit einem medianen OS von 62 Monaten für die üblichen Myelomtypen.

Schlussfolgerung

IgD-MM und IgE-MM sind seltene Varianten des Myeloms. Ihre klinischen Merkmale ähneln denen der anderen Isotypen, aber es scheint eine erhöhte Inzidenz von Amyloidose und EMD beim IgD MM und eine erhöhte Inzidenz von PCL beim IgE MM zu geben. Wenn der Verdacht auf ein Myelom besteht und im Serum oder Urin nur monoklonale Leichtketten nachgewiesen werden, muss der Patient auf das Vorhandensein von monoklonalem IgD- und IgE-Protein untersucht werden. Die einzigartigen morphologischen und immunphänotypischen Merkmale von IgD- und IgE-t(11;14)-PCMs erfordern möglicherweise zusätzliche FISH-Untersuchungen und sind in hohem Maße von der klinischen Präsentation abhängig, um eine genaue Diagnose für diese Patienten zu stellen. Obwohl das Ansprechen auf Chemotherapie und ASCT zufriedenstellend ist, war das OS kürzer. Die meisten Daten zu IgD-MM und IgE-MM wurden jedoch berichtet, bevor die neuen Wirkstoffe, die jetzt in diesem Bereich eingesetzt werden (Thalidomid, Bortezomib und Lenalidomid), verfügbar waren. Das Ansprechen auf die Behandlung bei Patienten mit IgD-MM ist ähnlich wie bei Patienten mit anderen Myelom-Isotypen; die Überlebenszeit ist jedoch im Allgemeinen kürzer als bei Patienten mit den üblichen Myelomen. In der gegenwärtigen Ära der neuen Therapien und der autologen Transplantation wurde berichtet, dass die Überlebenszeit von Patienten mit IgD-MM, die sich einer ASCT unterzogen, im Vergleich zu denjenigen, die sich keiner ASCT unterzogen, verbessert wurde. Es sind weitere Studien erforderlich, um die Biologie der seltenen Myelome besser zu verstehen und die Ergebnisse für die Patienten weiter zu verbessern.

Unseres Wissens ist unser Patient der erste Patient mit IgE-Myelom mit ESRD unter Hämodialyse. Obwohl die IgE- und Beta-2-Mikroglobulin-Werte des Patienten mit der Kombinationschemotherapie sanken, verbesserte sich seine Nierenfunktion nicht. Ob dies auf eine andere Ätiologie oder einfach auf die Irreversibilität des Myelom-Nierenversagens zurückzuführen war, konnte nicht festgestellt werden.

1. Ke Li, Grace K, Min Y, Elizabeth B, Michael K, et al. (2012) A rare and unique case of aggressive IgE-k plasma cell myeloma in a 28-year-old woman presented initially as an orbital mass. Human Pathology 43: 2376-2384.
2. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW (2001) World Health Organization classification of tumours. Pathologie und Genetik von Tumoren der hämatopoetischen und lymphoiden Gewebe. IARC Press, Lyon, pp: 142-148.
3. Chiu W, Pullon H, Woon ST, Oei P, The R, et al. (2010) IgE-type multiple myeloma with the late development of IgA2 kappa and plasma cell leukaemia. Pathology 42: 82-84.
4. Macro M, André I, Comby E, Chèze S, Chapon F, et al. (1999) IgE multiple myeloma. Leuk Lymphoma 32: 597-603.
5. Gamundí GE, Morandeira RF, Clapés PV (2016) IgE multiple myeloma: a new case report. Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (CCLM) 55: e37-e40.
6. Alexander RL Jr, Roodman ST, Petruska PJ, Tsai CC, Janney CG (1992) A new case of IgE myeloma. Clin Chem 38: 2328-2332.
7. Lorsbach, Robert B, Eric DH, Ahmet D, Falko F (2011) Plasma cell myeloma and related neoplasms. Am J Clin Pathol 136: 168-182.
8. Pandey, Shivlal, Kyle, Robert A (2013) Unusual Myelomas: A review of IgD and IgD variants. Oncology (Williston Park) 27: 798-803.
9. Avet-Loiseau H, Garand R, Lode L (2003) Translocation t(11;14)(q13; q32) is the hallmark of IgM, IgE, and nonsecretory multiple myeloma variants. Blood 101: 1570-1571.
10. Macro M (1999) IgE Multiple Myeloma. Leukemia and Lymphoma 32: 597-603.
11. Jako JM, Gesztesi T, Kaszas I (1997) IgE lambda monoclonal gammopathy and amyloidosis. Int Arch Allergy Immunol 112: 415-421.
12. Johansson SG, Bennich H (1967) Immunological studies an an atypical (myeloma) immunoglobulin. Immunology 4: 381-394.
13. Richardson, Paul G (2013) IgD and IgD Variants of Myeloma: Wertvolle Erkenntnisse und therapeutische Möglichkeiten. Oncology (Williston Park) 27: 803-804.
14. Curly M, Mary D, Jane A, Simona I, Anjavan B, et al. (2010) Efficacy and outcome of autologous transplantation in rare myelomas. Haematologica 95: 2126-2133.