Thomas begann Mitte der 1990er Jahre, in Leinwandrollen aufzutreten, und hatte kleinere Rollen in mehreren Filmen, darunter Conspiracy Theory (1997), Can’t Hardly Wait (1998) und Cruel Intentions (1999). Seine erste Hauptrolle hatte er in der Teenager-Romanze Save the Last Dance, in der er neben Julia Stiles spielte. Der Film kam im Januar 2001 in die Kinos und wurde mit einem Einspielergebnis von über 90 Millionen Dollar zu einem großen Erfolg beim Teenager-Publikum. Anschließend spielte Thomas eine Nebenrolle in den Filmen Barbershop und Halloween: Resurrection, die beide im Jahr 2002 veröffentlicht wurden. Thomas gehörte zur Besetzung von The District, einem Fernsehkrimidrama, das von 2000 bis 2004 auf CBS ausgestrahlt wurde.

Thomas spielte die wiederkehrende Figur Alan Townsend in Reaper. Er spielte die wiederkehrende Rolle des Karl Dupree in Lie to Me. 2009 stand er auf der Bühne und spielte die Titelrolle in Othello für das Theatre for a New Audience in New York. Diese Produktion wurde für den Sommer an das Intiman Theatre in Seattle verlegt. Im Jahr 2012 arbeitete er mit Ioan Gruffudd und Sarah Michelle Gellar in Ringer zusammen. Ursprünglich war er für die Rolle des Cyborg in Justice League: Throne of Atlantis, als Ersatz für Shemar Moore aus Justice League: War, der zunächst nicht für die Wiederbesetzung seiner Rolle zur Verfügung stand. Nachdem Sean Patrick Thomas die Rolle aufgenommen hatte, stand Shemar Moore wieder zur Verfügung, so dass Andrea Romano aus Gründen der Kontinuität die Rolle von Thomas mit Shemar Moore neu besetzte, der die Lippen mit der früheren Darstellung von Thomas synchronisierte. Patrick Thomas verkörperte Dr. Michael Cayle in dem Horrorfilm Deep in the Darkness, der auf dem gleichnamigen Roman von Michael Laimo basiert.