Was jeder Arzt wissen muss:

Schwere kongenitale Neutropenie (SCN) ist eine seltene heterogene Erkrankung, die durch eine chronische schwere Neutropenie (absolute Neutrophilenzahl unter 500/uL) und eine Unterbrechung der Neutrophilenreifung im Promyelozyten-/Myelozytenstadium gekennzeichnet ist und auf einem konstitutionellen Gendefekt beruht.

Patienten mit SCN werden in der Regel im ersten Lebensjahr diagnostiziert und weisen häufige und/oder lebensbedrohliche Infektionen auf. Es gibt autosomal rezessive, autosomal dominante und sporadische Formen. Die autosomal rezessive Form der SCN, die speziell als Kostmann-Syndrom bekannt ist, wurde 1956 beschrieben und ist heute als Folge von Mutationen des HCLS1-assoziierten Proteins X-1 (HAX1) bekannt. Fünfzig Prozent der autosomal-dominanten Formen von SCN werden auf ELANE (früher ELA2)-Mutationen zurückgeführt.

Die wichtigste Behandlungsmethode ist die unterstützende Behandlung mit Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF), der so titriert wird, dass ein ANC (absolute Neutrophilenzahl) von 1.000 bis 2.000/uL aufrechterhalten wird. Eine Knochenmarktransplantation ist die einzige Möglichkeit der Heilung. Aufgrund des Risikos einer Transformation in ein myelodysplastisches Syndrom (MDS)/eine akute myeloische Leukämie (AML) bei nicht-syndromaler SCN sind jährliche Knochenmarktransplantationen erforderlich.

Sind Sie sicher, dass Ihr Patient eine schwere kongenitale Neutropenie hat? Was sollten Sie erwarten?

Patienten mit schwerer kongenitaler Neutropenie zeigen in der Regel im ersten Lebensjahr folgende Symptome:

• Schwerwiegende persistierende Neutropenie, ANC weniger als 500/uL

• Häufige, lebensbedrohliche Infektionen. Wiederkehrendes Fieber, Mundgeschwüre, Gingivitis, Otitis media, Lungenentzündung, Leberabszesse und Hautinfektionen sind häufig

• Reifungsstillstand der neutrophilen Vorläufer im Knochenmark im Promyelozyten/Myelozyten-Stadium

Achtung vor anderen Erkrankungen, die eine schwere kongenitale Neutropenie nachahmen können:

Zyklische Neutropenie

Charakterisiert durch regelmäßige Oszillationen der Neutrophilenzahl mit einem Mittelwert von 21 Tageszyklen und einer Nadir-Periode von 3 bis 6 Tagen, verbunden mit reziproker Monozytose aufgrund von Mutationen im ELANE-Gen. Die Patienten leiden unter wiederkehrendem Fieber und Mundgeschwüren sowie anderen Infektionen. Der klinische Verlauf ist im Allgemeinen harmloser als bei SCN-Patienten, obwohl häufig G-CSF eingesetzt wird. Die Diagnose wird durch ein komplettes Blutbild mit Differenzialdiagnose (CBCPD) bestätigt, das zweimal wöchentlich über einen Zeitraum von 6 Wochen durchgeführt wird.

Autoimmunneutropenie im Kindesalter

Immune Zerstörung der Neutrophilen durch erworbene neutrophilenspezifische Autoantikörper. Wird oft zufällig entdeckt, da die Patienten im Allgemeinen einen gutartigen klinischen Verlauf ohne signifikant erhöhtes Infektionsrisiko haben. Weder prophylaktische Antibiotika noch rekombinanter humaner G-CSF sind in der Regel erforderlich. Es wird erwartet, dass sie sich innerhalb von Monaten bis zu einigen Jahren spontan zurückbildet.

Neonatale Alloimmunneutropenie

Immunologische Zerstörung von Neutrophilen aufgrund einer mütterlichen Immunreaktion auf fetale Alloantigene von fetalen Neutrophilen, die Antigene tragen, die sich von denen der mütterlichen Neutrophilen unterscheiden, ähnlich der Rh-Krankheit des Neugeborenen. Die Neutropenie kann schwerwiegend sein und bis zu 3 Monate andauern.

Neonatale isoimmune Neutropenie

Immunologische Zerstörung von Neutrophilen durch den passiven Transfer von mütterlichen Immunglobulin G (IgG) Autoantikörpern gegen neutrophil-spezifische Antigene, bei Kindern von Müttern mit autoimmuner Neutropenie. Häufig bei Müttern mit systemischem Lupus erythematodes zu beobachten. Die Neutropenie kann schwerwiegend sein, dauert aber im Allgemeinen weniger als 6 Wochen.

• Promyelozytenleukämie (AML-M3)

• Medikamenteninduzierte Neutropenie

Welche Personen sind am meisten gefährdet, eine schwere kongenitale Neutropenie zu entwickeln:

Patienten mit einer bekannten Familienanamnese von SCN haben das größte Risiko für die Krankheit. Beide Geschlechter sind gleichermaßen betroffen. Afroamerikaner sind weniger häufig betroffen.

Welche Laboruntersuchungen sollten Sie anordnen, um die Diagnose zu stellen, und wie sollten Sie die Ergebnisse interpretieren?

• Komplettes Blutbild mit Thrombozyten und Differenzialblutbild

• Anti-neutrophile Antikörper

• Knochenmarkaspirat mit Durchflusszytometrie und Zytogenetik zum Ausschluss von Leukämie

• Quantitative Immunglobuline zum Ausschluss von Dysgammaglobulinämie

• ELANE-Gentest und in konsanguinen Familien, HAX-1-Gentest

Welche bildgebenden Untersuchungen (falls vorhanden) sind hilfreich, um die Diagnose einer schweren kongenitalen Neutropenie zu stellen oder auszuschließen?

Bildgebende Untersuchungen spielen bei der Diagnose einer schweren kongenitalen Neutropenie keine wesentliche Rolle, obwohl gezielte bildgebende Untersuchungen dazu dienen können, Infektionen zu bestätigen/zu charakterisieren.

Welche Therapien sollten Sie sofort einleiten, wenn Sie feststellen, dass der Patient an einer schweren kongenitalen Neutropenie leidet?

G-CSF in einer anfänglichen Dosis von 5 kg/kg/Dosis subkutan täglich sollte sofort begonnen werden, sobald die Diagnose erkannt wird. Bessert sich der ANC-Wert nicht innerhalb von 14 Tagen, ist die G-CSF-Dosis auf 5 mcg/kg/Dosis subkutan, zweimal täglich, zu erhöhen. Die G-CSF-Dosis kann alle 14 Tage verdoppelt werden, wenn der ANC des Patienten nicht auf 1.000/uL ansteigt, bis eine Dosis von 80 mcg/kg erreicht ist.

Wenn der Patient nicht anspricht, ist eine Knochenmarktransplantation die einzige Möglichkeit. Bei Patienten, die auf G-CSF ansprechen, sollte die Dosis dann titriert werden, um einen ANC von 1.000 bis 2.000/uL zu erreichen. Zusätzlich sollten geeignete Antibiotika gegen aktive Infektionen verabreicht werden.

Weitere definitive Therapien?

Wenn die Diagnose SCN gestellt und mit G-CSF begonnen wurde, sollte der Patient für eine Stammzelltransplantation (SCT) untersucht werden, da die SCT die einzige definitive Heilung darstellt. Bei Patienten mit einer Geschwisterübereinstimmung sollte eine allogene Knochenmarktransplantation (BMT) als Erstlinientherapie in Betracht gezogen werden.

Eine allogene SCT mit einem nicht verwandten Spender sollte auch für Patienten in Betracht gezogen werden, die nicht auf 80mcg/kg G-CSF ansprechen, da diese Patienten ein erhöhtes Risiko für infektiöse Komplikationen und eine Umwandlung in MDS/AML haben.

Welche anderen Therapien sind hilfreich, um Komplikationen zu verringern?

Prophylaktische Antibiotika sind bei Patienten, die in der Lage sind, während der G-CSF-Behandlung einen ANC-Wert von 1.000 bis 2.000/uL aufrechtzuerhalten, nicht routinemäßig erforderlich.

Was sollten Sie dem Patienten und der Familie über die Prognose sagen?

Vor der Einführung von G-CSF in den späten 1980er Jahren wurden Patienten mit SCN mit Beobachtung und wiederholten Antibiotikagaben behandelt, da es keine wirksamen Primärbehandlungen gab. Im Allgemeinen erlagen die Patienten der Infektion im ersten oder zweiten Lebensjahrzehnt. Heute jedoch, da G-CSF routinemäßig bei der Behandlung von SCN eingesetzt wird und 90 % der Patienten darauf ansprechen, haben sich die Ergebnisse in Bezug auf infektiöse Komplikationen deutlich verbessert. Allerdings liegt das kumulative Risiko einer Myelodysplasie oder akuten Leukämie nach 10 Jahren Beobachtung unter G-CSF-Behandlung bei 21 %.

Zu den aktuellen Therapiezielen gehören der rasche Beginn einer G-CSF-Behandlung, um infektiöse Komplikationen zu minimieren, die Erwägung einer SZT für Patienten mit einem passenden Geschwisterspender oder für Patienten, die behandlungsresistent sind, und die jährliche Überwachung der Patienten auf eine Umwandlung in MDS/AML durch eine zytogenetische Knochenmarkspunktion.

Was ist, wenn Szenarien eintreten?

Was ist, wenn der Patient Fieber hat?

Bei Temperaturen über 38,3°C sollten Patienten mit einem ANC-Wert von weniger als 1.000/uL dringend von einem Arzt untersucht werden. Es sollten Blut- und Urinkulturen angelegt werden, Breitbandantibiotika verabreicht werden und der Patient sollte mindestens 48 Stunden zur Beobachtung aufgenommen werden, um negative Kulturen zu bestätigen. Weitere Untersuchungen sollten sich nach den Symptomen des Patienten richten.

Pathophysiologie

SCN ist eine heterogene Krankheit, die aus einer Vielzahl von Genmutationen resultiert, von denen jede zu einem Stillstand der Neutrophilenentwicklung im Promyelozyten-/Myelozytenstadium und einem Mangel an zirkulierenden Neutrophilen führt, was ein erhöhtes Infektionsrisiko zur Folge hat.

Die häufigste Läsion ist eine Mutation im ELAINE-Gen, das für neutrophile Elastase kodiert und für 50 % der autosomal dominanten Fälle von SCN verantwortlich ist. Neutrophile Elastase ist eine Serinprotease, die in den frühen Stadien der primären Granulatbildung in Promyelozyten synthetisiert wird. Interessanterweise führen die ELANE-Mutationen zu einer Neutropenie, nicht unbedingt durch den Verlust der Proteasefunktion als Folge der Mutation, sondern durch die Auslösung der „unfolded protein response“ in der Zelle, was zu einer frühen Zellapoptose führt.

In der von Kostmann beschriebenen ursprünglichen Verwandtschaft mit autosomal rezessiver SCN liegt die ursächliche Mutation im HAX1-Gen. Es wird angenommen, dass HAX1 an der Stabilisierung des mitochondrialen Membranpotenzials in Neutrophilen beteiligt ist. Es wird angenommen, dass eine Störung von HAX1 dazu führt, dass die normale mitochondriale Funktion nicht aufrechterhalten werden kann und die Apoptose beschleunigt wird.

Welche anderen klinischen Manifestationen können mir helfen, eine schwere kongenitale Neutropenie zu diagnostizieren?

Patienten mit SCN haben bei der Untersuchung ihres Oropharynx häufig Mundgeschwüre, Zahnfleischbluten oder Gingivitis sowie häufige Hautinfektionen.

Da SCN in den meisten Fällen vererbbar ist, ist es wichtig, nach anderen betroffenen Familienmitgliedern zu fragen. Es kann hilfreich sein, nach frühem Zahnverlust, häufigen Infektionen und/oder plötzlichem Tod aufgrund einer übermächtigen Infektion zu fragen. Darüber hinaus ist es hilfreich, festzustellen, ob der Patient Vollgeschwister hat, um eine Typisierung der humanen Leukozyten-Antigene (HLA) vorzunehmen, wenn man über eine SZT als Behandlungsoption nachdenkt.

Welche weiteren Laboruntersuchungen können angeordnet werden?

Ein erneutes vollständiges Blutbild mit Differenzialdiagnose sollte routinemäßig alle drei Monate durchgeführt werden, um die G-CSF-Dosis zu titrieren. Darüber hinaus sollten jährlich Knochenmarkaspirate mit Zytogenetik entnommen werden, um die Umwandlung in MDS/AML zu überwachen.

Wenn das Knochenmark einen Neutrophilenstillstand im Promyelozyten-/Myelozytenstadium zeigt und der ELANE-Gentest negativ ist, sollte die Desoxyribonukleinsäure (DNA) des Patienten für zukünftige genetische Analysen aufbewahrt werden, um die Entdeckung neuer Erkrankungen zu erleichtern.

Fällt der ELANE-Gentest negativ aus, sollten weitere Gentests auf andere seltenere Syndrome, die mit Neutropenie einhergehen, in Betracht gezogen werden, wie z. B.: Shwachman-Diamond-Syndrom, Glukose-6-Phosphat katalytische Untereinheit 3 und Dyskeratosis congenita, Chediak-Higashi-Syndrom, Zinkfingerprotein Gfi-1 (GFI-1), Wiskott-Aldrich-Syndrom, Hermansky Pudlak Typ II, Glykogenspeicherkrankheit Typ IB, WHIM-Syndrom. Diese Syndrome können jetzt durch genetische Tests bewertet werden und weisen klinische Merkmale außerhalb ihrer hämatologischen Befunde auf.

Was ist die Evidenz?

Kostmann, R. „Infantile genetische Agranulozytose. Eine neue rezessiv-tödliche Krankheit beim Menschen“. Acta Paediatr. vol. 105. 1956. pp. 1-78.

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