Incidență și date demografice

Angiosarcomul poate apărea în orice parte a corpului, dar este mai frecvent în țesuturile moi decât în os. Vârsta de vârf a incidenței pare să fie decada a 7-a, iar bărbații sunt afectați mai mult decât femeile. Zona capului și a gâtului este probabil cel mai frecvent loc de diagnostic, iar cel mai frecvent loc de dezvoltare a angiosarcomului indus de radiații este sânul. După rabdomiosarcom, angiosarcomul este probabil al doilea cel mai frecvent sarcom care apare din tumorile celulelor germinale.16

Patogenie

Cea mai frecventă cauză a angiosarcomului pare a fi radiația terapeutică, care a fost o cauză bine recunoscută a angiosarcomului hepatic în epoca în care se folosea agentul de contrast Thorotrast care conținea toriu.17 În prezent, sânul este cel mai frecvent sit anatomic afectat de angiosarcomul indus de radiații.18

Angiosarcoamele pot apărea după expunerea la clorură de vinil, deși rămân tumori rare chiar și la o populație expusă.19 Angiosarcoamele sunt observate și după limfedemul de orice cauză, fie ea chirurgicală, filariană sau congenitală, fiind definite ca sindrom Stewart-Treves.20

Caracteristici patologice

Angiosarcoamele de țesut moale sunt mase hemoragice multinodulare adesea cu degenerare chistică secundară și necroză. Ele prezintă un spectru larg de aspecte morfologice, variind de la zone de vase bine formate, anastomozate (figura 3a) la foițe solide de celule epitelioide sau fusiforme de grad înalt fără vasoformare clară (figurile 3b,c). În aceeași tumoră pot fi prezente mai multe modele. Zonele vasoformative constau în canale ramificate căptușite de celule endoteliale atipice care formează muguri și papile intraluminale. Zonele solide lipsite de vasoformare sunt compuse din celule fusiforme și epitelioide de grad înalt, cu citoplasmă abundentă, amfofilă până la ușor eozinofilă, nuclei veziculare mari și nucleoli proeminenți. Tumorile în care predomină aceste celule epitelioide sunt clasificate ca „angiosarcoame epitelioide”. Ele sunt frecvent confundate cu carcinoamele din cauza asemănărilor morfologice și imunofenotipice.21, 22 Marea majoritate a angiosarcoamelor de țesut moale sunt neoplasme de grad înalt, cu activitate mitotică rapidă, necroză coagulativă și atipie nucleară semnificativă. Hemoragia extensivă este frecvent prezentă și poate sugera un hematom. Poate fi necesară o prelevare atentă de probe pentru a documenta celulele maligne.

Angiosarcoamele exprimă markerii vasculari tipici: CD34, CD31, Fli1, ERG și, ocazional, podoplanina (D2-40), un marker limfatic.23, 24, 25, 26 Având în vedere diferențele de sensibilitate și specificitate, trebuie utilizat un panel de anticorpi.23, 24, 25 Unele angiosarcoame co-exprimă antigene epiteliale (EMA, Cam5.2 și AE1/3), fapt care trebuie luat în considerare pentru a le distinge de carcinom. Imunocolorația pentru virusul herpetic al sarcomului Kaposi este negativă.

Genetică

Prin profilarea expresiei genice, angiosarcoamele prezintă o upreglare distinctă a receptorilor tirozin-kinazici specifici vasculari, inclusiv TIE1, KDR, TEK și FLT1, în comparație cu alte tipuri de sarcoame.27 Într-un subset (10%) de tumori au fost identificate mutații KDR (care codifică pentru VEGFR2), care se corelează cu o puternică expresie a proteinei KDR și cu localizarea anatomică a sânului, indiferent de expunerea la radiații.27 Mutațiile hot spot au fost dispersate între domeniile extracelular, transmembranar și kinazic al KDR. Transfecția tranzitorie a mutanților KDR a arătat o activare independentă de ligand a kinazei, care a fost inhibată de inhibitori specifici ai KDR, cum ar fi sunitinib și sorafenib.27

În plus, amplificarea MYC la nivel înalt pe 8q24 este un semn distinctiv constant al angiosarcomului indus de radiații și asociat cu limfedemul.28, 29 Co-amplificarea FLT4 (care codifică pentru VEGFR3) pe 5q35 este detectată în 25% din angiosarcomul secundar. Atât anomaliile genei MYC, cât și cele ale genei FLT4 nu au fost raportate în leziunile vasculare atipice asociate cu radiații, până în prezent, și pot servi ca un test molecular sau imunohistochimic puternic în cazurile dificile (figurile 3d-f).29, 30, 31 Cel mai frecvent model de amplificare atât pentru MYC, cât și pentru FLT4 este prezent ca regiuni mari, confluente, de obicei unice, mai degrabă decât ca semnale mici individuale, cunoscute sub numele de „regiuni de colorare omogene”(figura 3f). Un mic subgrup de angiosarcoame primare (de exemplu, de sân și de oase) s-au dovedit a fi, de asemenea, purtătoare de amplificare a genei MYC.32 Din experiența noastră, amplificarea MYC nu a fost detectată în sarcoamele induse de radiații care nu prezintă un fenotip de angiosarcom.29

MYC are un rol crucial în controlul creșterii, diferențierea și apoptoza, iar expresia sa aberantă este asociată cu mai multe tipuri de cancer. Mai recent, MYC a fost, de asemenea, implicată ca având o contribuție majoră în angiogeneza tumorală33, 34 , prin reglarea ascendentă a uneia dintre țintele sale directe, clusterul miR-17-92. Țintele prezise ale clusterului miR-17-92 sunt trombospondina-1 (THBS1), care codifică un inhibitor endogen puternic al angiogenezei, și factorul de creștere a țesutului conjunctiv (CTGF), care codifică o moleculă asociată matricei extracelulare implicată în angiogeneză și în progresia metastatică34. Într-adevăr, o creștere semnificativă a clusterului miR-17-92 este prezentă în angiosarcomul cu amplificare MYC în comparație cu angiosarcomul lipsit de amplificare MYC și alte leziuni vasculare.32 Expresia ARNm atât a THBS1, cât și a CTGF s-a dovedit a fi semnificativ reglată în jos în angiosarcomul cu amplificare MYC în comparație cu alte subseturi.32 Astfel, amplificarea MYC are un rol crucial în fenotipul angiogenic al angiosarcomului prin upreglementarea clusterului miR-17-92, care ulterior reglează în jos trombospondina-1 (THBS1), un puternic inhibitor endogen al angiogenezei.32

În contrast cu alte sarcoame cu o genomică complexă, angiosarcomul prezintă un nivel foarte scăzut de alterări în căile p53 și PIK3CA/AKT/mTOR. Mai exact, nu au fost identificate modificări PTEN într-o serie mare de eșantioane de angiosarcom, incluzând atât cazuri primare, cât și secundare.35 Mai mult, mutațiile p53 au fost detectate în doar 4% din cazuri, în ciuda supraexpresiei P53 prin imunohistochimie în 49% din tumori. În mod surprinzător, supraexpresia proteinei P53 s-a corelat cu o supraviețuire fără boală inferioară. Supraexpresia fosforilată a proteinei ribozomale S6 kinazei (p-S6K) și/sau a proteinei de legare a factorului de inițiere a traducerii eucariote 4E fosforilat 1 (4E-BP1) a fost observată la 42% dintre pacienți, sugerând o activare frecventă a căii PIK3CA/AKT/mTOR.35 Nu au fost detectate mutații BRAF sau NRAS hot spot.

Constatări patologice și genetice specifice locului

Angiosarcomul capului și gâtului reprezintă cel mai răspândit subset și are o predilecție pentru pielea expusă la soare a scalpului la persoanele în vârstă. Aspectul lor morfologic se deosebește oarecum de alte localizări prin asocierea frecventă cu un infiltrat limfocitar greu care îi poate ascunde descoperirile (figura 3g). Leziunile sunt compuse în mod obișnuit din proliferare vasculară înșelătoare, dar foarte infiltrativă, căptușită cu celule relativ uniforme, cu citoplasmă puțină și nuclei mici, dar hipercromatici. Datorită caracteristicilor sale citologice subtile de malignitate, precum și a infiltratului inflamator dens, un diagnostic deschis de angiosarcom poate necesita biopsii de carotaj repetate. Până în prezent, nicio anomalie moleculară specifică nu a fost asociată cu acest subset clinico-patologic.

Angiosarcomul mamar primar reprezintă un subtip unic, care apare la femeile tinere (vârf în deceniul 3 și 4 de viață), în profunzimea parenchimului mamar. Nu de puține ori, leziunile sunt destul de bine diferențiate, fiind compuse din canale vasculare de dimensiuni mici și medii, căptușite de celule endoteliale aplatizate și relativ fade (figura 3h,i). În unele cazuri, morfologia amintește foarte mult de un hemangiom și este posibil ca o distincție definitivă să nu fie posibilă în biopsiile cu carote mici. Cel mai important factor distinctiv este modelul de creștere infiltrativă difuză în cadrul parenchimului mamar, care poate ajuta la excluderea unui neoplasm vascular benign într-o biopsie/lumpectomie mai mare. Angiosarcomul mamar primar este, de asemenea, singurul subtip pentru care s-a demonstrat că gradul histologic (schema de clasificare pe trei niveluri bazată pe gradul de formare vasculară și pe atipia citologică) se corelează cu rezultatul.36, 37 Cu toate acestea, acest concept a fost recent contestat de Nascimento et al38, care nu au găsit nicio corelație între gradul histologic și supraviețuire. Sunt necesare studii mai ample, incluzând pacienți tratați omogen într-o singură instituție, pentru a elucida rolul gradului histologic în acest subset de angiosarcoame. Aproximativ 10% din cazuri prezintă mutații activatoare în gena KDR (care codifică pentru VEGFR2).27

Angiosarcomul radioindus și cel asociat limfedemului sunt leziuni cutanate, care apar fie în câmpul de iradiere (mai ales radioterapia pentru cancerul de sân), fie în zonele expuse la limfedemul cronic (mai ales secundar cancerului de sân). Pacienții se prezintă de obicei cu plăci hemoragice multiple, rău definite, sau noduli fermi pe piele. Microscopic, leziunile implică dermul și, în cazurile local avansate, se extind la țesuturile moi subiacente și/sau la parenchimul mamar rezidual. Tumorile au o creștere infiltrativă și un grad variabil de caracteristici vasoformative. Destul de des, tumorile prezintă un model predominant solid, canalele vasculare bine formate fiind o constatare mai focală. Celulele lezionale sunt rotunde până la epitelioide, cu margini celulare prost definite și citoplasmă amfofilă slabă și nuclei măriți cu cromatină fie dens hipercromatică, fie veziculară, cu nucleoli proeminenți. Morfologia angiosarcomului asociat cu limfedemul (sindromul Stewart-Treves) recapitulează foarte bine caracteristicile descrise mai sus pentru boala asociată cu radiații. Majoritatea angiosarcoamelor (>90%) din acest grup prezintă un nivel ridicat de amplificare MYC și în aproximativ 25% co-amplificare a FLT4 (care codifică pentru VEGFR3), care poate fi ușor detectată prin FISH.29

Factori de prognostic

Angiosarcoamele de țesut moale sunt tumori maligne agresive cu o rată ridicată de decese legate de tumori. Mai mult de jumătate mor în primul an.39 Caracteristicile care sunt asociate cu un rezultat slab includ vârsta înaintată, localizarea retroperitoneală, dimensiunea mare și valori ridicate ale Ki-67.39, 40

.