Rezultate

INCIDENȚĂ

Cunoaștem 29 de pacienți cu CDG-Ia în Danemarca, dintre care 17 s-au născut între 1990 și 1998, ceea ce corespunde unei incidențe de 1 la 41 000 de nou-născuți (toate genotipurile incluse). Douăzeci și cinci dintre cei 29 de copii au avut genotipul R141H/F119L, ceea ce corespunde unei incidențe de 1 la 47 000 de nou-născuți. În acest calcul, fiecare set de gemeni identici a fost socotit ca un singur pacient.

FENOTIPUL CLINIC

Dacă nu se specifică altfel, cei doi copii care au murit ca nou-născuți sunt excluși din următoarele analize ale manifestărilor clinice.

CURSNEONATAL

Vreo douăzeci și doi de pacienți născuți la termen au avut greutăți și lungimi normale la naștere; SDS mediu pentru greutate și lungime au fost -0,3 (SD = 2) și, respectiv, 0 (SD = 2). Trei nou-născuți prematur (un pacient cu o vârstă gestațională de 36 de săptămâni și un set de gemeni cu o vârstă gestațională de 35 de săptămâni) au avut o greutate și o lungime corespunzătoare. Șase copii au avut scoruri Apgar mai mici de opt la un minut. Aceștia și alți 15 copii au fost spitalizați ca nou-născuți din cauza cianozei, a detresei respiratorii, a hipoglicemiei, a trăsăturilor dismorfice, a edemului, a letargiei, a problemelor de hrănire și/sau a eșecului de dezvoltare.

Doi copii au murit ca nou-născuți. Un pacient a dezvoltat tromboembolii ale aortei abdominale și ale arterei iliace comune în urma cateterizării arterei ombilicale; a murit la vârsta de 10 zile în timpul unei cateterizări cardiace. Un alt nou-născut a murit ca urmare a rupturii tentorium cerebelli.

SIMPTOME GASTROINTESTINALE

Toți cei 23 de pacienți au avut probleme severe de alimentație în primii doi ani de viață. Ei au arătat puțin interes pentru alăptare sau pentru a lua biberonul, au întârziat să mănânce cu lingurița și au întârziat să mănânce alimente solide. Dificultățile de hrănire au determinat alimentarea cu sondă nazogastrică la 11 copii și plasarea unei gastrostomii la un copil. Insuficiența de dezvoltare a fost proeminentă la începutul vieții. La vârsta de 7 luni, media SDS pentru greutate a fost de -3,0 (SD = 2), iar media SDS pentru lungime a fost de -2,4 (SD = 2). Datele cuprinzătoare privind creșterea longitudinală vor fi raportate separat. Vărsăturile și diareea au fost proeminente (tabelul 1), în special în timpul infecțiilor intercurrente.

DOVEZIUNI NEUROLOGICE

Târzierea capului și fixarea slabă a vederii au făcut ca întârzierea în dezvoltare să fie evidentă la toți cei 23 de pacienți înainte de vârsta de 6 luni. Hipotonia, ataxia, atrofia musculară periferică și lipsa reflexelor tendinoase profunde au fost constatări uniforme. Tomografia computerizată (CT) sau RMN a creierului a fost normală la doi pacienți examinați înainte de vârsta de 4 luni, dar 18 copii examinați după vârsta de 3 luni prezentau atrofie cerebelară. Zece copii prezentau, de asemenea, atrofie supratentorială (corticală și/sau centrală). Cei doi pacienți fără atrofie cerebeloasă au fost examinați fiecare prin CT doar o singură dată, la vârsta de 2 zile și, respectiv, 4 luni. La opt din 10 pacienți, imagistica ulterioară, între o lună și șapte ani mai târziu, a arătat progresia atrofiei cerebeloase, iar patru pacienți au avut progresie a atrofiei supratentoriale. Sistemul nervos central a fost normal din punct de vedere macroscopic la cei doi copii care au murit ca nou-născuți. Au fost disponibile măsurători ale circumferinței capului la 22 de copii. Media SDS a circumferinței capului a scăzut de la zero la -1,9 SD de la vârsta de 3 luni la 5 ani. Convulsiile febrile au fost foarte frecvente (tabelul 1). Vârsta medie la primul eveniment a fost de 17 luni (interval 3-53 luni). Convulsiile afebrile au apărut la 13 copii, dintre care opt au avut convulsii recurente. Nu a existat o preponderență a niciunui tip de convulsii. Tipurile observate au inclus convulsiile generalizate (tonico-clonice, atonice și de absență) și convulsiile focale (parțiale simple și complexe). Trei copii au suferit de cefalee recurentă de tip migrenă.

Episoduri asemănătoare unui accident vascular cerebral

Episoduri asemănătoare unui accident vascular cerebral cu hemiplegie și/sau comă pentru mai mult de 24 de ore au apărut la 52% dintre pacienți. Vârsta medie la primul eveniment a fost de 3,6 ani (interval 0,6-8,8 ani). Majoritatea acestor episoade au apărut în asociere cu febră și convulsii. Șase pacienți au avut mai mult de un episod. Tomografia computerizată a creierului efectuată în timpul bolilor asemănătoare unui accident vascular cerebral nu a reușit să evidențieze o patologie focală (n = 5). Hemiplegia a cedat pe perioade cuprinse între două zile și șase luni. Un copil a avut pierderea permanentă a abilităților după un episod asemănător unui accident vascular cerebral la vârsta de 10 ani.

DISFUNCȚIE HEPATICĂ

Hepatomegalia (marginea ficatului la mai mult de 3 cm sub marginea costală dreaptă) a fost observată la 48% dintre pacienți. Toți pacienții au avut aminotransferaze serice crescute și protrombina și/sau antitrombina III scăzute. Măsurătorile seriale ale aminotransferazelor serice au arătat o ameliorare odată cu creșterea vârstei, dar afectarea a survenit în timpul infecțiilor intercurente (datele nu sunt prezentate). Toți copiii au avut concentrații scăzute de albumină, dar ascita a fost observată doar la șase pacienți (tabelul 1). Sângerările gastro-intestinale, ale mucoaselor sau cutanate au fost observate la 35% dintre pacienți, dar niciunul dintre aceste episoade nu a pus în pericol viața.

IMplicarea cardiacă

Ecocardiografia în timpul primului an de viață a evidențiat revărsări pericardice la 10 dintre cei 19 pacienți examinați astfel (tabelul 1). Drenajul chirurgical a fost necesar în patru cazuri cu compromiterea funcției ventriculare, iar la un pacient efuziunile recurente au dus la pericardiectomie. Revărsările pericardice ale celorlalți pacienți au fost stabile sau au regresat spontan. Nu a fost detectată nicio anomalie structurală sau cardiomiopatie.

CARACTERISTICI DISMORFICE

Toți cei 23 de copii au avut mameloane inversate în copilăria timpurie. La cea mai recentă examinare, mameloanele inversate erau încă prezente la toți pacienții, cu excepția a doi, o fetiță de 9 ani și un băiat de 15 ani. La 91% dintre copii fuseseră observate tampoane de grăsime subcutanată suprapubiană, perineală și/sau gluteală. La cea mai recentă examinare, astfel de tampoane adipoase dispăruseră la nouă pacienți (intervalul de vârstă 1,6-19,3 ani).

Caracteristicile faciale dismorfice au fost o constatare uniformă și au inclus fisuri palpebrale în formă de migdală, înclinate în sus, și un maxilar proeminent cu dinți permanenți foarte distanțați. Urechile păreau mari, dar lungimea urechilor a fost sub +1 SD în toate cazurile, cu excepția a două (n = 14, date neevidențiate).8 Urechile au apărut probabil mari din cauza creșterii insuficiente a capului și a microcefaliei.

Limitarea amplitudinii mișcărilor articulare, în special a coatelor și genunchilor, a fost raportată la 52% dintre nou-născuți. Fizioterapia a îmbunătățit amplitudinea de mișcare la majoritatea acestor copii. Un pacient avea picioare strâmbe congenitale. Majoritatea băieților aveau hidroceles, hernii inghinale și/sau testicule nedescendente (tabelul 1).

ABNORMALITĂȚI ALE OCHILOR ȘI ORICE

Toți pacienții aveau esotropie. O investigație sistematică a altor anomalii oculare va fi raportată separat. La trei dintre cei nouă pacienți testați pentru potențiale evocate de trunchi cerebral au fost detectate deficiențe auditive neurogene severe. Doi dintre acești copii au frați sau surori afectați fără tulburări de auz. Unsprezece pacienți au avut otită medie purulentă recurentă, iar trei copii au avut o hipoacuzie conductivă cauzată de perforarea permanentă a membranei timpanice.

ABNORMALITĂȚI SCHELETALE

Cifoscolioza a fost prezentă la 48% dintre pacienții cu vârsta de peste 3 ani. Pectus carinatum sau excavatum a fost o constatare constantă după vârsta de 2 ani. Fracturi provocate de traumatisme minime au fost observate la doi băieți și patru fete, dintre care una a avut cinci fracturi ale oaselor tubulare mari.

EVENIMENTE TEHNICO-EMBOLICE

Doi pacienți au avut tromboembolii în perioada neonatală. Un copil a avut o ocluzie a unei artere iliace comune în a doua zi de viață, dar terapia trombolitică a restabilit fluxul sanguin. Celălalt pacient cu tromboembolii ale aortei abdominale și ale arterei iliace comune în urma cateterizării arterei ombilicale a decedat în perioada neonatală.

REZULTATEENDOCRINOLOGICE

Niciuna dintre fete nu a avut un debut spontan al pubertății (n = 3), iar analizele hormonale au arătat hipogonadism hipergonadotrop (n = 3). Ecografia a arătat organe genitale interne hipoplastice (n = 2) și nu s-a observat niciun răspuns al estradiolului în timpul unui test de stimulare cu gonadotropină umană în menopauză (n = 1, Humegon, Organon, 75 IE intramuscular o dată pe zi timp de 14 zile). Terapia cu estradiol (1 mg pe zi) a indus dezvoltarea țesutului mamar și a părului pubian la două femele.

ABILITATEA FUNCȚIONALĂ

Cincisprezece pacienți au fost capabili să stea în șezut fără sprijin la vârsta cuprinsă între 20 de luni și 5 ani. Cinci copii cu vârsta de peste 4 ani (intervalul 4,3-9,9 ani) nu au fost capabili să stea fără sprijin. Doi pacienți au mers cu ajutorul unui rolator, iar majoritatea au fost mobili într-un scaun cu rotile sau într-un aparat de mers. Doi pacienți nu atinseseră funcția ambulatorie la vârsta de 9 ani. Toți pacienții, cu excepția a patru, trebuiau să fie hrăniți. Doar un singur pacient a fost învățat să meargă la toaletă. Un pacient avea un discurs inteligibil, iar 10 pacienți aveau un vocabular activ de 10-50 de cuvinte inteligibile pentru alte persoane decât rudele apropiate. Vocabularul pasiv era în general mai bun. Rezultatul funcțional a fost variabil chiar și în rândul fraților și gemenilor identici.

MORTALITATE

Șapte pacienți au murit. Un pacient a murit la vârsta de 15 ani în urma unui accident de mașină, un altul a murit la vârsta de 10 zile în timpul unui cateterism cardiac, iar un al treilea a murit ca nou-născut ca urmare a rupturii tentorium cerebelli. Excluzând acești trei pacienți, patru pacienți au murit din cauze probabil legate de CDG-Ia. Cauzele de deces au fost pneumonie (4,3 și 6,0 ani), șoc septic (1,8 ani) și boală infecțioasă neclasificată (9,9 ani).

.