Abstract

În prezenta lucrare, raportăm doi pretermeni cu candidoză invazivă refractară la tratamentul cu amfotericină B liposomală (AMB) în ciuda nivelurilor scăzute ale CMI (CMI: 0,5 mcg/mL). Culturile de sânge ale ambilor pacienți au fost în mod persistent pozitive pentru C. parapsilosis, în ciuda dozelor terapeutice ridicate (AMB: 7 mg/kg pe zi). După începerea tratamentului cu voriconazol, hemoculturile au devenit negative și ambii pacienți au fost tratați cu succes, fără efecte secundare. În concluzie, deși nu este un tratament standard la pacienții neonatali, experiența noastră limitată cu acești pacienți sugerează că voriconazolul pare a fi un agent antifungic sigur care poate fi utilizat la nou-născuții prematuri în stare critică cu fungemie persistentă în ciuda tratamentului cu AMB.

1. Introducere

Nou-născuții aflați în stare critică sunt candidați pentru infecții fungice sistemice. În ciuda administrării de amfotericină B (AMB), candidoza invazivă este uneori complicată de fungemia persistentă și de boala invazivă refractară . Problema a fost amplificată de prevalența tot mai mare a speciilor nonalbicans care sunt adesea rezistente la fluconazol și AMB. Studiile recente ne-au extins cunoștințele despre agenții antifungici mai noi, cum ar fi triazolii din a doua generație și echinocandinele la copiii mai mari, ne-au oferit posibilitatea de a extinde gama de alternative terapeutice; cu toate acestea, se cunosc puține lucruri despre utilizarea lor la nou-născuți .

Acest raport reprezintă eficacitatea voriconazolului la doi nou-născuți cu candidoză invazivă refractară la terapia cu AMB.

2. Prezentarea cazurilor

Cazul 1 a fost un prematur de sex masculin de 570 g născut în săptămâna 24 de gestație prin operație cezariană (C/S) de la o mamă cu corioamnionită, cu scoruri Apgar 8, 9 și 9 la prima, a cincea și, respectiv, a zecea minută de viață. Bebelușul a fost intubat și plasat pe ventilație mecanică și a primit surfactant din cauza sindromului de detresă respiratorie (SDR). Un cateter ombilical a fost plasat în primele ore de viață. A fost inițiată antibioterapia sistemică cu ampicilină și gentamicină și au fost oprite în a 7-a zi de viață, în momentul extubării.

În a 8-a zi postnatală, deoarece hemocultura a fost pozitivă pentru Candida parapsilosis, copilul a fost pus pe AMB lipozomal (5,0 mg/kg/zi) și a fost îndepărtat cateterul ombilical. În ciuda tratamentului antifungic, pacientul a dezvoltat trombocitopenie persistentă, necesitând transfuzii de trombocite, iar doza de AMB lipozomal a fost crescută la 7 mg/kg/zi. Evaluările ecografice cardiace, cerebrale și renale și examenul ocular al sugarului au fost normale. În a 10-a zi de viață, testul de sensibilitate antifungică a avut ca rezultat un nivel scăzut al CMI (CMI: 0,5 mcg/mL) pentru AMB. În ciuda dozei mai mari de AMB și a îndepărtării cateterului venos central, hemoculturile au rămas pozitive pentru C. parapsilosis și, în acest moment, AMB a fost întrerupt și terapia antifungică sistemică a fost schimbată cu voriconazol (8 mg/kg/zi). Culturile obținute după 48 de ore au relevat culturi de sânge/CSF/urină negative pentru candida. Trombocitopenia s-a ameliorat în câteva zile. Terapia a fost finalizată după 4 săptămâni, fără efecte secundare. Ecografiile seriale și examinările fundoscopice efectuate în timpul și înainte de tratament au fost normale. Bebelușul era dependent de oxigen la vârsta corectată de 36 de săptămâni. Evoluția sa clinică a fost, de asemenea, complicată de osteopenie de prematuritate, anemie, apnee de prematuritate și sepsis clinic nosocomial. Retinopatia de prematuritate (zona 2, grad 2) a fost detectată în timpul screening-ului. Testele funcției renale și hepatice au fost în limite normale în timpul tratamentului. Pacientul a fost externat în a 102-a zi de viață, fără sechele neurologice și retiniene. El are acum 1 an și examenul său fizic și neurologic este normal.

Cazul 2 a fost un copil prematur de sex masculin născut la 31 (+1) săptămâni de gestație prin C/S de urgență, complicat de hidrops fetalis imun și suferință fetală. Greutatea sa la naștere a fost de 1750 g, iar scorurile Apgar au fost 0, 1 și 4 la 1, 5 și, respectiv, 10 min. A fost inițiată de urgență resuscitarea cardiopulmonară și a fost plasat un cateter venos ombilical silastic în sala de nașteri. Schimbul/transfuzia a fost efectuată cu hematii 0 Rh (-) și sânge integral în sala de nașteri.

Copilul grav edematos a fost plasat pe ventilație mecanică și i s-au administrat două doze de surfactant la șase ore distanță pentru SDR. Radiografia toracică a fost remarcabilă prin revărsări pleurale bilaterale, hipoplazie pulmonară și semne de înghițire lichidiană a parenchimului. În timpul ecocardiografiei a fost detectat un revărsat pericardic, care nu a afectat funcțiile cardiace. Culturile de rutină ale aspiratelor traheale au fost negative în acest moment. Au fost începute ampicilina și gentamicina sistemice de la naștere. Infuzia de albumină și imunoglobulina intravenoasă au fost inițiate imediat. Au fost necesare doze din ce în ce mai mari de inotropi pentru a menține tensiunea arterială în intervalul normal. Bebelușul a prezentat disfuncție renală și hepatică și a dezvoltat trombocitopenie refractară la transfuzii de trombocite. Evoluția clinică a sugarului a fost complicată de o hemoragie intracraniană de gradul 4. În prima săptămână de viață, semnele de insuficiență renală acută (IRA) au progresat, iar supraîncărcarea cu fluide nu a răspuns la perfuzia de furosemid. După cea de-a treia transfuzie de schimb, IRA a început să regreseze, debitul urinar a crescut treptat, iar sugarul a început să piardă în greutate. De-a lungul primelor săptămâni, sugarul a necesitat setări ridicate la ventilația mecanică convențională.

Din cauza neîmbunătățirii stării respiratorii și a trombocitopeniei persistente care a necesitat transfuzii frecvente de trombocite, regimul antibiotic a fost schimbat cu cefepime, vancomicină și fluconazol (FCZ) în mod empiric în a 8-a zi. A doua zi s-a raportat că hemocultura a evidențiat C. parapsilosis și FCZ a fost schimbat cu AMB lipozomal (7 mg/kg pe zi) (MIC 0,5 mcg/mL). Evaluările ecografice, inclusiv ecografiile cerebrale și abdominale și examenul ocular pentru potențiala însămânțare a ciupercilor au fost normale. Trombul/vegetația infectată în valva mitrală a fost detectată prin Doppler-ecocardiografie în aceeași zi (a 8-a zi postnatală). Din cauza stării instabile a bebelușului, intervenția chirurgicală cardiacă a fost considerată de risc ridicat și tratamentul a fost continuat doar cu agenți antifungici. Deoarece probele din hemoculturi au fost în mod repetat pozitive pentru C. parapsilosis și nu au existat reduceri ale vegetațiilor, s-a încetat administrarea de AMB și s-a început administrarea intravenoasă de voriconazol (8 mg/kg/zi).

După 48 de ore de tratament cu voriconazol, hemoculturile au devenit negative, trombocitopenia s-a ameliorat, iar progresia vegetațiilor cardiace a încetat. În a 40-a zi de viață, a fost extubat și alimentația enterală a fost crescută treptat. Evoluția sa clinică a fost, de asemenea, complicată de osteopenie de prematuritate, sepsis și colestază, hemoragie intracraniană care a dus la hidrocefalie. Voriconazolul a fost trecut la forma sa orală după patru săptămâni de tratament. Pacientul a fost externat din spital sub tratament oral cu voriconazol, iar terapia a continuat până când copilul a împlinit un an. Pe întreaga durată a terapiei, testele funcției hepatice și renale au fost normale și nu au fost detectate alte efecte secundare. El are acum 1 an și are sechele neurologice moderate.

3. Discuție

Candidoza invazivă cu specii non-albiene este cea mai frecventă cauză de deces în rândul bolilor infecțioase neonatale și răspunde doar la o terapie antifungică agresivă și prelungită . Amfotericina B sau formulările sale lipozomale rămân recomandările standard . Din cauza eșecurilor terapeutice, terapiile combinate cu noi agenți antifungici, cum ar fi caspofungina și voriconazolul, sunt promițătoare în tratamentul candidozei refractare la terapia convențională; cu toate acestea, experiența clinică cu aceste noi antifungice este limitată în perioada neonatală . Recent, Celik et al. au raportat că 12 nou-născuți din 17 cu septicemie fungică invazivă la care infecția a persistat în ciuda terapiei convenționale au fost vindecați cu succes cu voriconazol. În ciuda colestazei și a anomaliilor funcției hepatice medicamentul a fost continuat fără efecte secundare permanente .

Din cauza fungiei persistente depistate la pacienții noștri, terapia antifungică a fost schimbată cu voriconazol. După inițierea tratamentului cu voriconazol, hemoculturile au devenit sterile în 48 de ore de tratament.

Voriconazolul, un agent antifungic triazol, acționează prin inhibarea biosintezei ergosterolului fungic . Este fungicid împotriva Aspergillus și activ împotriva tuturor speciilor de Candida, inclusiv Candida krusei și Candida glabrata . Este disponibil atât în formulări intravenoase, cât și orale.

Primul raport pediatric de amploare al voriconazolului a fost evaluarea medicamentului la 58 de copii cu infecție fungică invazivă dovedită sau probabilă refractară la terapiile convenționale . În studiul lor, Walsh și colegii au descris eficacitatea (45% răspuns complet sau parțial la finalul terapiei) și siguranța medicamentului (mai puține reacții adverse) la copii . Rapoartele de caz au documentat, de asemenea, tratamentul cu succes al candidozei neonatale invazive prin voriconazol administrat singur sau în combinație cu alte antifungice într-o varietate de afecțiuni, inclusiv în cazul celor cu meningită , al celor cu endocardită , al celor cu aspergiloză cutanată și al celor cu infecții ale fluxului sanguin . Turan și colab. au raportat 6 sugari cu greutate foarte mică la naștere care au avut candidemie persistentă în ciuda tratamentului antifungic și care au fost tratați cu succes cu voriconazol.

În general, studiile de sensibilitate indică faptul că majoritatea tulpinilor sunt sensibile la AMB, așa cum s-a demonstrat în cazurile noastre (CMI 0,5 mcg/mL). Aceste cazuri reflectă dificultatea de a corela datele din testele de sensibilitate in vitro cu ameliorarea microbiologică în ciuda tratamentului cu amfotericină B. În ambele cazuri AMB a trebuit să fie schimbat cu voriconazol din cauza persistenței hemoculturilor pozitive, deși doza de AMB a fost crescută de la 5 la 7 mg/kg/zi.

În paralel cu agenții antifungici, debridarea chirurgicală agresivă, excizia infecției localizate și îndepărtarea corpurilor străine infectate (cum ar fi cateterele intravenoase) sunt imperative pentru a preveni sau limita diseminarea . Intervenția chirurgicală cardiacă la cazul 2 a fost considerată de risc ridicat și am optat să îl tratăm doar cu agenți antifungici. Această modalitate terapeutică a fost raportată cu succes în grupul de vârstă neonatală, cu rate de supraviețuire similare cu cele pentru tratamentul medical și chirurgical combinat . Am folosit terapia intravenoasă până când pacientul a trebuit să fie internat în spital din alte motive și apoi am completat tratamentul antifungic cu terapia orală cu voriconazol.

Efectele adverse ale voriconazolului includ febră, simptome gastrointestinale, tulburări vizuale reversibile, hepatită, icter și reacții cutanate . În cazurile noastre, nu am observat nicio complicație gravă care ar putea fi atribuită voriconazolului.

În concluzie, deși nu poate fi recomandat ca tratament standard la pacienții neonatali pe baza rezultatelor rapoartelor de caz cu număr limitat de cazuri, experiența noastră cu acești pacienți sugerează că voriconazolul pare a fi un agent antifungic sigur de utilizat la nou-născuții prematuri în stare critică cu fungemie persistentă în ciuda tratamentului cu AMB. În plus, acesta are unele avantaje, inclusiv un spectru larg de acoperire fără efecte secundare renale și trombocitopenie și un avantaj semnificativ de cost față de amfotericina lipozomală. Preparatul oral al medicamentului, pentru pacienții care au nevoie de o durată mai lungă de tratament, reprezintă un alt avantaj.

Conflict de interese

Autorii declară că nu există niciun conflict de interese în ceea ce privește publicarea acestei lucrări.

.