Introducere

Tratamentul pentru carcinomul tiroidian diferențiat (DTC) se bazează pe o triadă formată din tiroidectomie totală, ablația resturilor tiroidiene cu 131I și tratamentul cu doze mari de tiroxină. Această ultimă strategie este ceea ce se numește de obicei „tratament supresiv” (ST) și a fost propusă ca tratament util cu mai bine de 75 de ani în urmă1 , când s-a demonstrat că administrarea de extracte tiroidiene îmbunătățește evoluția metastazelor DTC. TSH este principalul factor de creștere și diferențiere a celulelor tiroidiene. Efectul trofic este menținut în DTC și, prin urmare, inhibarea cu doze mari de tiroxină ajută la prevenirea extinderii celulelor canceroase reziduale care nu au fost ucise după operație și ablație.

Cu toate acestea, acest postulat a fost recent contestat după ce rolul predominant al TSH ca element de proliferare celulară, în special în celulele neoplazice, a fost pus sub semnul întrebării.2,3 Pe de altă parte, au apărut noi întrebări cu privire la tratamentul optim pentru DTC, ca urmare a progreselor realizate în ultimul deceniu în înțelegerea bazelor moleculare care guvernează tumorigeneza. Una dintre aceste întrebări se referă la ST și la posibilitatea ca acest tratament, pe lângă efectele sale secundare cunoscute, să inducă proliferarea fie a DTC propriu-zis, fie a unor tumori secundare. Obiectivul acestui studiu a fost de a trece în revistă starea actuală a ST pe baza acestor constatări.

O bază științifică slabă

De la implementarea sa progresivă, ST a fost acceptată pe scară largă și face parte din toate protocoalele de tratament pentru DTC. Dovezile științifice privind eficacitatea sa sunt însă limitate și nu există multe studii care să susțină utilizarea sa clinică.

În 2002, McGriff et al.4 au publicat prima și singura meta-analiză de până acum pe această temă. Acești autori au analizat doar cele 10 articole pe care le-au considerat adecvate pentru studiu, care de altfel nu erau lipsite de limitări metodologice semnificative. Astfel, trei dintre ele proveneau de la același grup de cercetare, astfel încât pacienții puteau fi incluși de mai multe ori.5-7 Același lucru a fost aplicat și în cazul altor două studii.8,9 Pe de altă parte, articolul lui Young et al.9 a analizat doar carcinoamele foliculare (FTC), iar cel al lui Sanders și Rossi7 a inclus doar carcinoamele ascunse, adică cele diagnosticate în stadiu metastatic. În plus, seriile raportate au inclus cazuri de DTC destul de vechi. De exemplu, studiul lui Wanebo et al.10 s-a încheiat în 1976, studiul lui Cady et al.5 a inclus subiecți tratați pentru DTC între 1931 și 1970, studiul lui Sanders și Rossi7 a analizat un grup de pacienți monitorizați între 1940 și 1990, iar seria foarte bine menționată a lui Mazzaferri și Jhiang8 a raportat cazuri din 1950 până în 1993. Este evident că procedurile diagnostice și terapeutice efectuate pe acei pacienți nu pot fi extrapolate la vremurile actuale. În cele din urmă, numărul de cazuri din diferitele serii a fost, de asemenea, mic. Sanders și Rossi7 au raportat 92 de pacienți, iar studiul lui Pujol et al.11 , unul dintre cele mai des citate pentru a demonstra eficacitatea ST, s-a bazat pe 121 de subiecți. Cu toate acestea, pe baza caracteristicilor tuturor acestor studii, meta-analiza realizată de McGriff și colab.4 a concluzionat că tratamentul cu doze mari de tiroxină a fost eficient, dar că a avut o importanță redusă în ceea ce privește îmbunătățirea supraviețuirii pacienților cu DTC.

Câteva dintre studiile incluse în meta-analiză au constatat că ST este eficient în anumite circumstanțe. Cooper et al.12 au sugerat că inhibarea TSH ar trebui să fie utilizată numai la pacienții clasificați ca fiind cu risc ridicat. Selecția pacienților și recunoașterea faptului că utilizarea pe scară largă a ST ar trebui să fie reconsiderată a căpătat forță în urma revizuirii efectuate de McGriff et al. Astfel, un studiu din 2006 realizat de Jonklaas et al.13 a stratificat eficacitatea acestei abordări terapeutice. Autorii au constatat că, în stadiul I, supraviețuirea nu a fost legată de gradul de suprimare a TSH. În stadiul II, o relație directă a fost observată la niveluri de TSH mai mari de 3mU/L. În stadiile III și IV, s-a constatat o corelație clară între ST și supraviețuire. Mai mult, Hovens et al.14 au definit mai recent o valoare a TSH de aproximativ 2mU/L ca fiind punctul de tăiere pentru a discrimina cel mai bine riscul de recidivă a bolii. Toate acestea au condus la propunerea unui algoritm de ST mai rațional și adaptat la caracteristicile fiecărui pacient în parte.15 Această nouă abordare a început să se regăsească în unele ghiduri și recomandări practice.16,17

S-a publicat recent singurul studiu randomizat, prospectiv efectuat până în prezent care evaluează eficacitatea ST. Sugitani și Fujimoto18 au randomizat mai mult de 400 de pacienți supuși unei intervenții chirurgicale pentru DTC în două grupuri. Primul grup a fost tratat cu tiroxină pentru a obține suprimarea TSH, în timp ce pacienții din al doilea grup au fost tratați pentru a menține TSH în limitele normale. După o urmărire medie de 7 ani, autorii nu au constatat nicio diferență semnificativă între cele două grupuri în ceea ce privește timpul liber de boală, recidiva, timpul de recidivă, metastazele la distanță, mortalitatea generală sau mortalitatea specifică.

O strategie nu lipsită de riscuri

La dovezile științifice slabe privind eficacitatea reală a ST, trebuie adăugat faptul că aceasta nu este lipsită de efecte secundare. Există mai multe rapoarte care analizează acest aspect, inclusiv excelenta recenzie a lui Reverter și Colomé19 publicată recent în această revistă. Cele mai importante efecte nocive ale ST sunt cele derivate din hipertiroidismul subclinic indus în mod cronic la pacienți, care duce adesea la un adevărat hipertiroidism clinic simptomatic.

Hormonii tiroidieni și cancerul

Existența unei relații directe între hormonii tiroidieni (TH) și cancer a fost sugerată cu mai bine de un secol în urmă.20 Diferite studii au constatat o asociere semnificativă între nivelul hormonilor și apariția diferitelor neoplasme, inclusiv a tumorilor renale, de pancreas, ovariene și mamare.21 În 1984, Brinton și colab.22 au raportat că riscul de cancer mamar a crescut de peste 10 ori atunci când a fost inițiată terapia de substituție cu THs la femeile hipotiroidiene. Un studiu epidemiologic pe scară largă efectuat în Norvegia pe mai mult de 29.000 de persoane monitorizate timp de nouă ani a arătat că nivelurile de TSH mai mici de 0,5 mU/L au fost asociate cu o creștere a apariției cancerului (raport de risc, 1,34; interval de încredere, 1,06-1,69).23 Cele mai frecvente au fost tumorile maligne de plămâni și de prostată. În schimb, nivelurile compatibile cu hipotiroidismul nu au crescut șansele de apariție a tumorilor.23 În acest sens, studii recente sugerează că hipotiroidismul poate îmbunătăți eficacitatea tratamentelor anticancerigene.21 Mai exact, a fost raportată o creștere a timpului liber de progresie la pacienții cu cancer renal care prezintă hipotiroidism în urma administrării de sunitinib și sorafenib.24,25 Acest lucru a dus la postularea faptului că TSH joacă un anumit rol atât în proliferarea tumorală, cât și în angiogeneză. Cu toate acestea, este posibil ca baza fiziopatologică a acestor efecte să nu fie stabilită timp de ani de zile.

O nouă paradigmă în acțiunea hormonilor tiroidieni

Integrinele sunt un grup de heterodimeri membranari integrali capabili să interacționeze cu diverse proteine extracelulare, factori de creștere și anumiți hormoni pentru a genera răspunsuri intracelulare. Până în prezent au fost raportate mai mult de 20 de integrine diferite, rezultate din combinarea diferitelor subtipuri ale celor două subunități (alfa și beta) care le formează. În 2005, Bergh et al.26 au raportat că integrina cunoscută sub numele de αVβ3 are un site specific care acționează ca un receptor HT. Acest lucru a modificat conceptul tradițional conform căruia HT-urile, și în special triiodotironina (T3), acționau numai prin intermediul receptorilor nucleari (TR). Pe de altă parte, diverse studii demonstraseră deja că unele acțiuni ale TH nu erau mediate de TR. Astfel, efectele datorate interacțiunii cu receptorii tradiționali au fost denumite „acțiuni genomice”, iar toate celelalte efecte, „acțiuni non-genomice „27. Studiile ulterioare studiului lui Bergh et al.26 au confirmat ipoteza că acțiunile non-genomice se datorau interacțiunii TH cu receptorul lor de suprafață din integrina αVβ3.28 Trebuie remarcat faptul că această integrină are un locus specific pentru T3 și un alt locus diferit pentru tetraiodotironină (T4).

Integrina αVβ3 este exprimată în celulele endoteliale și în celulele musculare netede, dar prezintă o expresie deosebit de puternică în membrana celulară a unui mare număr de tumori, inclusiv în tumorile mamare, de prostată și hepatice. Studiul lui Bergh et al. 26 a sugerat că activarea integrinelor de către THs a fost responsabilă de acțiunea de promovare a angiogenezei a THs și că complexul T4-αVβ3 a acționat prin activarea căii de semnalizare dependentă de proteina kinaza activată de mitogen (sau calea MAPK). Alte studii au susținut această ipoteză, iar relația dintre cancer și THs, suspectată pentru prima dată în urmă cu mai bine de un secol, se consideră în prezent că se datorează activării receptorului αVβ3.29,30 În plus, s-a stabilit recent că T4 joacă un rol crucial în acest fenomen.

Impact asupra cancerului tiroidian

După cum s-a văzut anterior, THs pot, pe de o parte, să joace un rol de stimulare în progresia cancerului, dar există, de asemenea, dovezi care sugerează că mecanismul fiziopatologic este activarea căii de semnalizare MAPK, o cale cheie în diferențierea și proliferarea celulară, care s-a dovedit a fi determinantă în dezvoltarea carcinomului tiroidian papilar (PTC).31 Toate aceste date au condus la luarea în considerare a impactului ST în schema de tratament pentru DTC și au sugerat un potențial efect advers nou, necunoscut, al ST: posibilitatea ca ST să fie legată fie de evoluția DTC, fie de apariția unei a doua tumori. Sunt disponibile puține date experimentale în această privință.

Hoffmann et al.32 au arătat în 2005 că țesutul tiroidian normal exprimă αVβ3 și că diverse linii celulare DTC prezintă modele variabile de exprimare a integrinelor. În plus, Illario et al.33 au arătat că complexul T4-αVβ3 activează, de asemenea, calea de semnalizare MAPK în celulele tiroidiene. Mai recent, Yalcin et al.34 au raportat că, într-un model experimental de carcinom folicular, blocarea T4-αVβ3 a dus la scăderea atât a capacității angiogenice, cât și a masei tumorale. Într-un articol interesant, Lin et al.35 au constatat că activarea T4-αVβ3, la niveluri fiziologice de T4, a provocat un stimulent proliferativ și o scădere a capacității apoptotice în culturile de celule PTC și FTC. În concluziile lor, autorii au postulat că, la unii pacienți, ST poate avea o acțiune de stimulare a creșterii tumorale reziduale, chiar și în absența TSH.

Terapia supresivă a TSH și a doua tumoare

Pacienții cu DTC prezintă un risc mai mare decât populația generală de a dezvolta o a doua tumoare primară (SPT). Studiile raportate în ultimele decenii, inclusiv trei mari studii epidemiologice36-38 și o meta-analiză,39 confirmă un risc de SPT cu 5-31% mai mare decât cel așteptat. Unul dintre motivele invocate pentru această creștere este efectul carcinogen al terapiei de ablație cu 131I.40 De Vathaire et al.41 au raportat că creșterea apariției cancerului de colon a fost legată de doza totală de 131I administrată. Mai recent, Fallahi și colab.42 au estimat că o doză totală cumulată mai mare de 40GBq (1,08 Ci) a fost asociată cu o creștere semnificativă a SPT. Ronckers et al.37 au efectuat un studiu bazat pe cohorta de pacienți din programul american Surveillance, Epidemiology, and End-results (SEER). Autorii au analizat incidența unui subgrup de tumori în țesuturile cu o expunere mai mare la radioizotop. Acestea au inclus tumori la nivelul glandelor salivare, stomacului, intestinului subțire și vezicii urinare, precum și în cazul leucemiilor. Riscul de a se confrunta cu unele dintre aceste tumori a fost de două ori mai mare la pacienții cu DTC care au primit 131I în comparație cu cei cărora nu li s-a administrat niciun tratament de ablație.

Cu toate acestea, alți autori nu au găsit nicio asociere între SPT și tratamentul cu 131I. Bhattacharyya și Chien43 au comparat două grupuri de pacienți cu DTC în funcție de faptul că au primit sau nu tratament cu izotopi și au constatat că STP a apărut la 6,7% și, respectiv, 4,8% dintre pacienții netratați și, respectiv, tratați. În mod similar, Berthe et al.44 și Verkooijen et al.45 nu au constatat nicio influență a tipului de tratament utilizat. Acest fapt, combinat cu dovezile că relația inversă este, de asemenea, semnificativă37,38,46 (pacienți cu neoplasme extratiroidiene care dezvoltă ulterior DTC), a condus la luarea în considerare a altor ipoteze. Astfel, s-a sugerat că un pacient poate avea factori de risc comuni pentru apariția diferitelor tumori, cum ar fi unele condiții de mediu sau o predispoziție genetică.45,47

Niciun studiu publicat nu a evaluat rolul potențial al ST în riscul de TPS. Deși acest lucru este pe deplin speculativ, este interesant de remarcat faptul că, în majoritatea seriilor, cele mai frecvente SPT sunt tumorile mamare, renale și de prostată, care sunt cele mai frecvent implicate în asocierea dintre TH și cancer.

TSH și carcinomul tiroidian diferențiat

Rolul TH și al TSH în DTC pare să fie și mai complex. Deși, așa cum s-a menționat deja, studiul epidemiologic norvegian realizat de Hellevik et al.23 a corelat nivelurile de TSH mai mici de 0,5mU/L cu un risc ridicat de diferite tumori, există unele dovezi că în cazul DTC se întâmplă contrariul, adică pare să existe o relație directă între valorile TSH și riscul de cancer tiroidian. Boelaert et al.48 au raportat în 2006 că nivelurile serice de TSH au fost un predictor independent al malignității. Alte studii au arătat ulterior că nivelurile TSH preoperatorii sunt un marker de risc pentru DTC în boala nodulară tiroidiană (TND).49,50 Jin et al.51 au constatat că la pacienții cu TND, nivelurile TSH mai mici de 0,9 mU/L au fost asociate cu o șansă de 10% de a suferi DTC, dar că riscul a crescut la 65% cu niveluri TSH mai mari de 5,5mU/L. Mai mult, creșterea TSH este, de asemenea, legată de DTC care este diagnosticat în stadii mai avansate sau este mai agresiv.49,52 Grupul nostru a raportat recent un risc de 12% de malignitate la pacienții cu TND și hipertiroidism subclinic, care a crescut la 20,5% atunci când TSH era în limite normale și la 42% la pacienții cu hipotiroidism subclinic.53 Nivelurile de TSH au fost, la rândul lor, corelate cu dimensiunea tumorii, astfel că nivelurile medii au fost de 1,36±1,62mU/L în TND fără DTC, 1,71±1,52mU/L la pacienții cu diagnostic final de DTC cu dimensiuni mai mici de 1cm (microcarcinom) și 2,42±2,5mU/L în cazurile cu DTC mai mari.

Concluzii

ST face parte, de obicei, din schema de tratament pentru DTC. Posibilitatea ca hipertiroidismul subclinic asociat cu ST să provoace efecte secundare, în special la nivel cardiovascular și osos, a fost luată în considerare de ceva timp. Mai recent, s-a stabilit că efectele proliferative și de promovare a angiogenezei derivate din TH se datorează interacțiunii hormonului cu integrina αVβ3. Influența acestui efect asupra ST atât asupra evoluției DCT, cât și asupra apariției tumorilor secundare este în prezent necunoscută. Pe de altă parte, nivelurile scăzute de TSH se corelează cu un risc crescut de tumori extratiroidiene, dar par să scadă riscul de DTC în TND.

DTC a fost considerat în mod tradițional ca fiind un grup de tumori TSH-dependente, iar inhibarea TSH prin ST a fost, prin urmare, considerată o măsură eficientă. Cu toate acestea, nu s-a luat niciodată în considerare nici posibilitatea ca DTC să fie dependentă de TH, nici efectul direct al TH asupra evoluției tumorale. În viitor, va trebui să identificăm care tumori sunt mai aproape de dependența de TSH și care au o dependență predominantă de THs. Această abordare ar putea, eventual, să ne permită să înțelegem cazurile care nu răspund la tratamentul standard sau să înțelegem de ce ST nu a demonstrat o eficacitate universală. Scopul ar trebui să fie acela de a determina rolul specific al TSH și al THs în apariția și dezvoltarea DTC și de a optimiza în mod individual tratamentul cel mai adecvat, minimizând în același timp orice efecte adverse.

Conflicte de interese

Autorul declară că nu are conflicte de interese.

.