Hipercolesterolemia familială (HF) este o boală monogenică caracterizată printr-un defect de absorbție celulară a lipoproteinelor plasmatice, în special a lipoproteinelor cu densitate scăzută (LDL). Deși gena afectată este exprimată la nivel omniprezent, defectul este important din punct de vedere funcțional în ficat, deoarece acesta este predominant responsabil pentru catabolismul LDL plasmatice. Rezultatul este o acumulare de particule LDL în plasmă și depunerea lor vasculară și extravasculară. Această acumulare declanșează ateroscleroza prematură, care se manifestă predominant sub formă de boală coronariană, arc cornean, xantoame tendinoase și xantoame.1 FH este una dintre cele mai frecvente boli metabolice în populația generală, cu prevalențe estimate ale formei sale heterozigote între 1:250 și 1:500 și ale formei sale homozigote între 1:300 000 și 1:1 000 000.2,3 Mutații funcționale în 4 loci diferiți determină majoritatea cazurilor de FH: LDLR, PCSK9 și APOB și APOE, care codifică receptorul LDL, respectiv receptorul LDL; enzima proproteină convertază subtilizină/kexină de tip 9, care reglează timpul de înjumătățire al receptorului LDL, și apolipoproteinele (apo) B și E, care sunt liganzii pentru receptorul LDL.2,4

Terapia hipolipemiantă este o prioritate medicală pentru adulții cu FH deoarece, conform registrelor din era pre-statină, mai mult de jumătate dintre bărbații cu FH și aproximativ o treime dintre femei vor avea un eveniment cardiovascular înainte de vârsta de 60 de ani fără terapie hipolipemiantă. Statinele au schimbat istoria naturală a HF și cele mai recente studii indică faptul că decesul prin boală coronariană a scăzut foarte semnificativ în ultimii ani, cel puțin cu 50%5; cu toate acestea, rata este încă mai mare decât cea a populației generale.6 Deși nu există dovezi din studiile clinice randomizate la pacienții cu HF, toate societățile științifice recomandă, cu mici diferențe, ca toți adulții cu HF să beneficieze de un tratament precoce și intensiv bazat în principal pe statine de înaltă potență.2,7-9

Dovezile privind beneficiul clinic al terapiei hipolipemiante la adulții cu HF, deși se bazează pe studii observaționale, extrapolate de la alte populații sau derivate din studii ale căror criterii de evaluare nu au fost evenimente clinice, ci surogate, cum ar fi grosimea intima-media carotidiană, pot fi considerate solide sau, cel puțin, cele mai bune posibile cu abordările actuale.2 Cu toate acestea, situația pentru copii și adolescenți este net diferită, deoarece toate recomandările se bazează pe opinia experților și există puține informații cu privire la beneficiul potențial al terapiei hipolipemiante la această populație.

Principalele argumente în favoarea diagnosticului și tratamentului HF în copilărie sau adolescență pentru a împiedica sau întârzia bolile cardiovasculare pot fi rezumate după cum urmează:

• –

  Ateroscleroza începe la o vârstă fragedă, iar studii precum PDAY (Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth) arată că primele leziuni apar în primele decenii de viață și că dezvoltarea lor poate fi prezisă de concentrația de colesterol din copilărie.10

• –

  Concentrația colesterolului în copilărie este un bun predictor al bolii vasculare la vârsta adultă.11

• –

  Studiile de randomizare mendeleană arată că reducerile concentrației de colesterol LDL care sunt menținute de la naștere și pe tot parcursul vieții au un beneficiu mult mai mare decât reducerile mai intense care încep la vârsta adultă.12

• –

  Terapia cu statină la copiii cu HF previne îngroșarea peretelui carotidian, care începe să se dezvolte la copiii netratați la vârsta de 7 ani.13

• –

  Medicamente sigure și bine tolerate, cum ar fi statinele, pot fi utilizate pentru a reduce dramatic colesterolul LDL la copii și adolescenți și dovezi considerabile arată că acestea reduc bolile cardiovasculare la adulți.14

Terapia medicamentoasă prelungită care vizează reducerea riscului unei boli pe termen mediu și lung, la orice vârstă, dar mai ales la tineri, ar trebui să aibă neapărat dovezi care să arate că riscul asociat cu intervenția este mic, că beneficiul potențial este important și că intervenția este eficientă din punct de vedere al costurilor. Cu datele disponibile în prezent, aceste condiții prealabile sunt îndeplinite la o proporție considerabilă de copii și adolescenți, în special la cei cu antecedente familiale de boli cardiovasculare premature, cu niveluri foarte ridicate de colesterol LDL sau cu prezența altor factori de risc cardiovascular asociați, motiv pentru care recomandările recente susțin utilizarea statinelor la această populație. Cu toate acestea, există aspecte controversate, cum ar fi vârsta de inițiere a tratamentului medicamentos; ce niveluri de LDL-colesterol indică inițierea tratamentului; ce doză și ce tip de statine trebuie utilizate la copii; ce ținte de LDL-colesterol ar trebui stabilite; și ce rol ar trebui să joace tratamentul combinat în această populație. Cadrul teoretic pare clar: ar trebui să inițiem un tratament precoce al hipercolesterolemiei și să urmărim să evităm boala viitoare, dar aplicarea practică a acestui principiu este încă supusă multor incertitudini.

Articolul lui Saltijeral et al, publicat în Revista Española de Cardiología, raportează datele privind terapia hipolipemiantă din studiul SAFEHEART aparținând unui grup de 217 copii și adolescenți cu diagnostic genetic de HF heterozigotă care aveau mai puțin de 18 ani la inițierea urmăririi.15 Rezultatele sunt importante și reflectă incertitudinile din acest domeniu. Studiul, desfășurat în unități foarte bine selecționate și bine motivate, a vizat copii și adolescenți (vârsta medie la intrarea în studiu, 15 ani) proveniți din familii cu progenitori diagnosticați care erau suficient de conștienți de importanța bolii lor pentru a-și include copiii în studiu. De asemenea, participanții au dat dovadă de o bună aderență, importantă pentru finalizarea urmăririi clinice, iar o proporție considerabilă dintre ei aveau mai mult de 18 ani la sfârșitul urmăririi. În ciuda tuturor factorilor care favorizează intervenția, la sfârșitul urmăririi, o treime nu era sub tratament cu statine, doar 41% dintre copii și adolescenți au atins concentrații de colesterol LDL

mg/dL și doar 23% dintre participanți au aderat la un tratament hipolipemiant capabil să reducă colesterolul LDL cu mai mult de 50%. În plus, a existat o eterogenitate considerabilă în ceea ce privește tratamentele utilizate. De exemplu, 11% dintre copii și adolescenți au primit ezetimibe în monoterapie, o abordare terapeutică greu de explicat, iar utilizarea statinelor a părut a fi foarte variabilă, cu statine mai puternice, cum ar fi atorvastatina și rosuvastatina, care au reprezentat 50% din statinele prescrise.

Cu unele variații, ghidurile recomandă reduceri ale colesterolului LDL mai mari de 50% și/sau concentrații mg/dL după aproximativ 10 ani de utilizare a statinelor, de preferință în monoterapie.7-9,14,16 Deși recomandările sunt relativ recente și aplicarea lor practică rămâne să fie reflectată într-un studiu care să se potrivească acestor caracteristici, pare evident că există un oarecare scepticism în ceea ce privește ghidurile, o reflectare a incertitudinilor din literatura de specialitate.

Datorită monitorizării regulate necesare, este dificil să se pledeze pentru un tratament pe viață la o fetiță de 12 ani fără factori de risc care se prezintă la cabinet cu bunica sa de 79 de ani care are aceeași mutație ca și nepoata sa, dar este perfect sănătoasă. Fără îndoială, este mult mai ușor atunci când există o povară de boli cardiovasculare premature în familie. Judecata clinică și individualizarea tratamentului sunt importante în toate domeniile medicinei; furnizarea de informații pacienților și rudelor este vitală pentru prevenirea pe termen lung a bolilor; iar deciziile ar trebui luate de pacienți și rude în conformitate cu așteptările, preocupările și experiența de viață a acestora. Dacă există o presupusă paradigmă clinică a acestor afirmații, aceasta este tratamentul copiilor cu FH, iar studiul prezentat în acest număr reflectă variabilitatea cauzată de diferențele dintre familii, de gravitatea percepută a bolii de către medici, pacienți și membrii familiei și de absența unor dovezi clinice solide. Studiul SAFEHEART este un bun exemplu de abordare a studiului științific pentru a genera informații de înaltă calitate care pot îmbunătăți sănătatea și supraviețuirea acestei populații în viitor.

Între timp, ar trebui să aderăm într-un mod rațional și rezonabil la ghiduri, deoarece acestea reprezintă cele mai bune dovezi disponibile. Copiii tolerează statinele mult mai bine decât adulții, sunt disponibile studii de siguranță pe termen lung, majoritatea tinerilor afectați au niveluri de colesterol inacceptabil de ridicate, de > 190mg/dL, inițierea tratamentului în copilărie și adolescență îmbunătățește aderența terapeutică la vârsta adultă, iar multe fete și femei tinere vor trebui să înceteze să ia agenți hipolipemiante pentru perioade mari de timp din cauza maternității, motiv pentru care câțiva ani de tratament în prealabil ar avea mai mult ca sigur un efect benefic pe termen lung. Ar trebui să ținem informați membrii familiei și pacienții, să folosim medicamente sigure și eficiente din punct de vedere al costurilor, să evităm dozele maxime la copii, în special la cei mai mici de 14 ani și la inițierea tratamentului, să ne asigurăm că monitorizarea este confortabilă pentru pacienți și familia lor, cu programări minime de urmărire odată ce siguranța și eficacitatea tratamentului sunt confirmate, și să îi menținem pe aceștia pe deplin implicați în luarea deciziilor.

CONFLICTE DE INTERESE

F. Civeria a primit o remunerație pentru activitatea de consultanță și prezentări de la Amgen, Sanofi, Pfizer și MSD.

.