Stabilitatea unei legături ester metabolizabile în radioimunoconjugate

dec. 11, 2021
admin

Legăturile ester au fost utilizate ca legături metabolizabile pentru a reduce nivelurile de radioactivitate în țesuturile nețintă în urma administrării de anticorpi marcați cu radionuclizi metalici. În această concepție radiochimică a anticorpilor, în timp ce legăturile ester ar trebui să fie scindate rapid în țesuturile nețintă, este necesară, de asemenea, o stabilitate ridicată a legăturilor ester în plasmă pentru a păstra nivelurile de radioactivitate țintă. Pentru a evalua cerințele structurale de stabilizare a legăturii ester, a fost dezvoltat un nou agent chelant bifuncțional derivat din benzil-EDTA cu o legătură ester, acidul (1-benzil]etilendiamină-N,N,N’,N’,N’ -tetraacetic; MESS-Bz-EDTA). MESS-Bz-EDTA a fost cuplat cu un anticorp monoclonal tiolat (OST7, IgG1) preparat prin reducerea legăturilor sale disulfidice pentru a introduce legătura ester aproape și proximal față de molecula de anticorp. Pentru comparație, acidul 1-etilendiamină-N,N,N’,N’-tetraacetic (EMCS-Bz-EDTA) și meleoimidoetil 3-iodohippuratul (MIH) a fost cuplat cu OST7 prin aceeași chimie de conjuncție. Atunci când a fost incubat în 50% plasmă murină sau într-o soluție tamponată cu pH neutru, OST7-MESS-Bz-EDTA-111In a eliberat rapid radioactivitatea și mai mult de 95% din radioactivitatea inițială a fost eliberată după o incubare de 24 de ore în ambele soluții, datorită unei scindări a legăturii esterice. Pe de altă parte, doar aproximativ 20% din radioactivitatea OST7-MIH-131I a fost eliberată din OST7-MIH-131I în ambele soluții în timpul aceleiași perioade de incubare. În studiile de biodistribuție la șoareci, în timp ce cu OST7-MIH-131I s-a observat o eliminare ușor mai rapidă a radioactivității din sânge, cu mai puține niveluri de radioactivitate în ficat și rinichi decât cu OST7-EMCS-Bz-EDTA-111In, OST7-MESS-Bz-EDTA-111In a indicat o eliminare a radioactivității din sânge mult mai rapidă și aproape comparabilă cu cea a OST7-MIH-131I și, respectiv, a succinamidobenzil-EDTA-111In. Aceste constatări, precum și constatările anterioare privind anticorpii radiomarcați cu legături esterice au sugerat că, deși introducerea unei legături esterice în apropierea moleculei de anticorpi a stabilizat legătura esterică împotriva accesului esterazei, structurile chimice ale legăturilor și ale radiomarcilor atașate la legăturile esterice joacă un rol semnificativ în stabilitatea chimică a legăturii esterice. Acest lucru poate explica stabilitatea diferită a legăturilor ester în radioimunoconjugatele raportate până în prezent.

Lasă un răspuns

Adresa ta de email nu va fi publicată.