Thomas a început să apară în roluri pe ecran la mijlocul anilor 1990 și a avut roluri minore în mai multe filme, printre care Conspiracy Theory (1997), Can’t Hardly Wait (1998) și Cruel Intentions (1999). Primul său rol principal a fost în filmul de dragoste pentru adolescenți Save the Last Dance, în care a jucat alături de Julia Stiles. Filmul a fost lansat în ianuarie 2001 și a avut succes în rândul publicului adolescent, având încasări de peste 90 de milioane de dolari pe plan intern. Ulterior, Thomas a apărut în roluri secundare în filmele Barbershop și Halloween: Resurrection, ambele lansate în 2002. Thomas a făcut parte din distribuția serialului The District, o dramă polițistă de televiziune care a fost difuzată pe CBS din 2000 până în 2004.

Thomas a jucat rolul personajului recurent Alan Townsend în Reaper. El a fost la originea personajului recurent Karl Dupree din Lie to Me. În 2009, a urcat pe scenă, jucând rolul principal în Othello pentru Theatre for a New Audience din New York. Această producție s-a mutat pentru vară la Teatrul Intiman din Seattle. În 2012, a lucrat cu Ioan Gruffudd și Sarah Michelle Gellar în Ringer. Inițial a fost distribuit în rolul lui Cyborg pentru Justice League: Throne of Atlantis, înlocuindu-l pe Shemar Moore din Justice League: War, care inițial nu a fost disponibil pentru a-și relua rolul. Dar, după ce Sean Patrick Thomas a înregistrat rolul, Shemar Moore a fost din nou disponibil, așa că Andrea Romano, de dragul continuității, l-a distribuit din nou pe Thomas cu Shemar Moore, care s-a sincronizat pe buze cu interpretarea anterioară a lui Thomas. Patrick Thomas l-a interpretat pe Dr. Michael Cayle în filmul horror Deep in the Darkness, bazat pe romanul cu același nume al lui Michael Laimo.

.