Acest punct de vedere nu a fost împărtășit de Grupul de lucru pentru benzodiazepine al Asociației Americane de Psihiatrie (APA), care a raportat în anul următor că aceste medicamente sunt medicamente eficiente, cu efecte adverse ușoare și cu un potențial scăzut de abuz atunci când sunt prescrise corect.3,4 O mare parte din cercetările privind benzodiazepinele din anii 1990 au vizat definirea efectelor specifice ale utilizării pe termen lung și examinarea complexului de receptori ai acidului g-aminobutiric (GABA)-benzodiazepină pentru a găsi modalități de a izola efectele anxiolitice. Cercetările recente au examinat alternative la benzodiazepine și abordează problema posibilei deteriorări cognitive la pacienții care utilizează aceste medicamente pentru perioade lungi de timp.

Mecanism de acțiune

Benzodiazepinele se leagă stereospecific de porțiuni unice ale receptorilor GABA care sunt complexe proteice mari situate pe anumiți neuroni din SNC. Acest lucru este important deoarece GABA este principalul neurotransmițător inhibitor din creier. Benzodiazepinele potențează transmisia mediată de GABA și sunt agoniști GABA indirecți.5 Există 3 tipuri de receptori GABA: GABA-A, GABA-B și GABA-C. Numai GABA-A pare să fie modulat de benzodiazepine (precum și de barbiturice și steroizi).5 Mai mult, o anumită subunitate, a2 GABA-A, pare să fie responsabilă pentru efectele anxiolitice ale benzodiazepinelor. Deoarece proprietățile sedative și amnezice ale benzodiazepinelor sunt mediate de alte subunități de receptori, este teoretic posibil să se găsească o moleculă care să vizeze mai specific anxietatea.6

Utilizare

Benzodiazepinele sunt prescrise pentru spasme musculare severe, tremurături, convulsii acute, insomnie și simptome de sevraj la alcool și droguri, dar principala lor utilizare rămâne tratamentul tulburărilor de anxietate.7 Ghidul APA pentru tratamentul tulburării de panică pledează pentru utilizarea SSRI-urilor, rezervând benzodiazepinele pentru gestionarea anxietății acute mai degrabă decât pentru tratamentul pe termen lung.8

În timp ce o creștere moderată a utilizării SSRI pentru tulburarea de panică a avut loc în anii 1990, mai mult de două treimi din această creștere a avut loc în cadrul unui tratament concomitent cu o benzodiazepină.9 Acest lucru se poate datora faptului că alte medicamente – chiar și SSRI – sunt greu de tolerat și nu acționează la fel de rapid ca benzodiazepinele, iar pacienții pot întrerupe celelalte medicamente dacă nu se administrează și benzodiazepine.10 În general, benzodiazepinele sunt încă mai prescrise pe scară mai largă decât antidepresivele pentru tratamentul tulburărilor de anxietate; alprazolamul (Alprazolam Intensol, Xanax) este singurul agent cel mai prescris pentru tulburările de dispoziție și de anxietate.11

Efecte adverse

Benzodiazepinele sunt asociate cu efecte adverse, cum ar fi sedare în timpul zilei, probleme de atenție, ataxie, tulburări de memorie și încetinirea performanțelor psihomotorii.12 Unele dintre benzodiazepinele cu timpi de înjumătățire mai lungi (de exemplu, diazepam, flurazepam ) se regăsesc pe lista Beers a medicamentelor caracterizate ca fiind inadecvate pentru utilizarea la persoanele în vârstă.13 În special, aceste benzodiazepine sunt asociate cu un risc oarecum crescut de accident de autovehicul la șoferii în vârstă.14 O altă problemă cunoscută este riscul crescut de fractură de șold15 (deși un studiu recent16 nu a arătat nicio modificare a riscului de fractură de șold ajustat în funcție de vârstă după ce statul New York a redus drastic utilizarea benzodiazepinelor în 1989). Utilizarea concomitentă a benzodiazepinelor și a alcoolului crește foarte mult riscul de evenimente adverse și este o cauză bine cunoscută de deces, fie prin accident, fie intenționat.

Cu toate acestea, efectele adverse, cum ar fi sedarea și afectarea atenției, sunt susceptibile de a se dezvolta în timp, în timp ce proprietățile anxiolitice persistă în cazul utilizării pe termen lung.17

Utilizarea pe termen lung

Poate cele mai supărătoare întrebări despre benzodiazepine apar în jurul problemelor de siguranță și eficacitate în utilizarea pe termen lung. Multe autorități au sugerat ca SSRI și medicamentele conexe să fie înlocuite cu benzodiazepine în tratamentul pe termen lung al tulburărilor de anxietate.18,19 Cu toate acestea, ghidurile de tratament, promulgate în 1998 și ulterior, care favorizează SSRI în detrimentul benzodiazepinelor pentru tratamentul tulburării de anxietate generalizată și al fobiei sociale au avut doar un impact modest atunci când au fost măsurate în practica clinică 4 până la 5 ani mai târziu.20

Mulți practicieni se bazează pe propria experiență clinică pentru a concluziona că terapia pe termen lung cu benzodiazepine este relativ sigură, chiar și în comparație cu ISRS.21

Utilizarea pe termen lung trebuie înțeleasă în contextul în care, din ce în ce mai mult, multe afecțiuni psihice sunt văzute ca tulburări recurente sau cronice. Tulburările din spectrul de anxietate se încadrează cu siguranță în acest model. În 1999, un grup internațional de experți a abordat această problemă și a recomandat chiar și utilizarea pe termen lung a benzodiazepinelor pentru tulburările de anxietate.22 Un studiu efectuat pe utilizatorii persistenți de alprazolam sau lorazepam (Ativan, Lorazepam Intensol), care au consultat Fundația de Cercetare a Dependenței din Toronto, a arătat că majoritatea nu „abuzează” de aceste medicamente și nici nu sunt „dependenți” de ele, așa cum sunt înțeleși de obicei acești termeni. O proporție substanțială de pacienți primeau o terapie de întreținere adecvată pentru o afecțiune psihiatrică cronică, cum ar fi anxietatea generalizată sau tulburarea obsesiv-compulsivă de personalitate. Majoritatea pacienților foloseau o doză constantă sau descrescătoare de medicamente.23

Aceeași concluzie a reieșit dintr-o analiză recentă a datelor longitudinale la 2440 de utilizatori pe termen lung (cel puțin 2 ani) de benzodiazepine.24 Majoritatea acestor pacienți sufereau de boli fizice și psihice grave, iar utilizarea terapeutică pe termen lung rareori a dus la escaladarea la o doză mare. „Săritul din farmacie în farmacie” poate identifica numărul mic de pacienți care escaladează până la o doză mare.

După cum au subliniat Shader și Greenblatt25 , eficacitatea pe termen intermediar (2 până la 6 luni) a benzodiazepinelor a fost demonstrată în mod repetat, iar dovezile suplimentare ale unei eficacități mai lungi și continue provin din studiile controlate de întrerupere a tratamentului. În aceste studii, placebo a fost înlocuit în dublu orb cu o benzodiazepină la pacienții care au primit tratament pe termen lung, ceea ce a dus frecvent la revenirea simptomelor. Studiile de urmărire a pacienților care au întrerupt tratamentul cu benzodiazepine au arătat din nou revenirea simptomelor într-o proporție mare (dar nu la toți), chiar și în cazul întreruperii treptate. Ei au concluzionat că întreruperea periodică și atentă a benzodiazepinelor ar trebui să identifice subgrupul de pacienți care au cu adevărat nevoie de un tratament continuu pe termen lung și poate fi un compromis rezonabil. Cu toate acestea, există preocupări continue cu privire la efectele adverse pe termen lung ale benzodiazepinelor care trebuie luate în considerare.

Deteriorarea cognitivă

Deteriorarea cognitivă ca urmare a utilizării pe termen lung a benzodiazepinelor este o problemă care atrage din ce în ce mai mult atenția. Memoria (în special amnezia anterogradă), capacitatea vizuo-spațială, viteza de procesare și învățarea verbală ar putea fi afectate în mod negativ de utilizarea pe termen lung a benzodiazepinelor. Cu toate acestea, pacienții nu sunt de obicei conștienți sau subestimează aceste dificultăți. O complicație este faptul că tulburările de anxietate în sine sunt asociate cu deficite cognitive, în special în ceea ce privește atenția și concentrarea.

Scanările CT nu arată nicio diferență în creierul pacienților care iau benzodiazepine pe termen lung în comparație cu martorii.26 Studiile privind efectele benzodiazepinelor pe termen lung cu ajutorul scanărilor funcționale ale creierului (tomografie cu emisie de pozitroni și RMN funcțional) ar fi mai interesante, dar nu sunt încă disponibile. De fapt, doar recent aceste tehnici mai noi au fost aplicate la întrebarea mai fundamentală cu privire la locul din creier (amigdala, insula, girusul fusiform) în care benzodiazepinele acționează pentru a scădea acut anxietatea.27

O analiză recentă a literaturii de specialitate a concluzionat că, după retragerea tratamentului cu benzodiazepine pe termen lung, pacienții și-au revenit în multe domenii cognitive, dar erau încă afectați în comparație cu martorii. Cu toate acestea, impactul clinic al acestor modificări cognitive poate fi nesemnificativ la majoritatea pacienților în ceea ce privește funcționarea zilnică.28

Utilizarea în depresie

Benzodiazepinele sunt susceptibile de a fi prescrise pentru anumite subgrupe, în special pentru pacienții cu tulburări depresive. Într-un studiu al pacienților cu depresie care au fost tratați între 1 octombrie și 31 decembrie 2000, în 127 de ambulatorii de sănătate mintală din cadrul Veterans Affairs, 36% au completat o rețetă de benzodiazepine (89% au completat și o rețetă de antidepresive). În cadrul aceluiași studiu, pacienții mai mari de 65 de ani cu depresie au prezentat o utilizare și mai mare, 41% dintre ei completând o rețetă de benzodiazepine, cel mai adesea pentru o rezervă de 90 de zile (sau mai mult).

Trebuie amintit, totuși, că benzodiazepinele nu sunt eficiente singure în tratamentul depresiei și pot fi asociate cu inducerea disforiei la pacienții vulnerabili. Acestea fiind spuse, este de asemenea adevărat că unii pacienți cu depresie beneficiază de benzodiazepine – în special atunci când depresia este însoțită de anxietate sau insomnie.

Dependență și abuz

Benzodiazepinele administrate în mod regulat la niveluri terapeutice pot produce dependență fizică și simptome de sevraj atunci când sunt întrerupte brusc. Simptome precum anxietate de revenire, agitație, insomnie, tulburări senzoriale și chiar convulsii pot apărea dacă medicația nu este redusă treptat.

În 1990, Grupul de lucru al APA pentru benzodiazepine a concluzionat că benzodiazepinele nu sunt droguri de abuz, deși abuzul de benzodiazepine este frecvent în rândul persoanelor care abuzează în mod activ de alcool, opiacee, cocaină sau hipnotice sedative.29 În special, există puține dovezi empirice care să ghideze utilizarea rațională a benzodiazepinelor în situația clinică comună a tulburărilor comorbide de anxietate și de consum de alcool.30 Există susținători de ambele părți ale acestei probleme; monitorizarea extrem de atentă este un posibil compromis în cazul pacienților care sunt abstinenți de alcool.

După cum a subliniat Salzman31 , „dependența” nu înseamnă neapărat „dependență”. Dezvoltarea dependenței este un fenomen previzibil, influențat de doză, de durata tratamentului și de alți factori ai pacientului. Cel mai adesea, dependența este o consecință normală a activității farmacologice pe termen lung a receptorului-sediu. Dependența implică nu numai dependența, ci și utilizarea nemedicală, utilizarea în căutare de plăcere și, adesea, abuzul de polisubstanțe. Cea mai mare parte a utilizării benzodiazepinelor nu creează dependență, dar o utilizare adecvată poate duce uneori la dependență.

Dezaburirea

Cu oricare ar fi motivul pentru începerea tratamentului cu benzodiazepine, utilizarea pe termen lung preia multe dintre funcțiile sistemului de neurotransmițători GABA al organismului, lăsând o stare de subactivitate GABA atunci când benzodiazepinele sunt oprite, ceea ce duce la hiperexcitabilitatea sistemului nervos.32 Punctul cheie este că este nevoie de timp pentru a stabili dependența. De exemplu, într-un studiu realizat în 1983 pe 180 de pacienți cu anxietate cronică care luau între 15 și 40 mg/zi de diazepam, doar 3% au prezentat simptome de sevraj atunci când au fost trecuți brusc la placebo după 6 săptămâni de tratament. Chiar și pacienții care au luat diazepam timp de 14 până la 22 de săptămâni au prezentat simptome de sevraj în proporție de numai 18%. Cu toate acestea, 43% dintre pacienții care au luat diazepam timp de 8 luni sau mai mult au prezentat sevraj.33 În mod clar, pacienții care au luat o benzodiazepină în mod regulat timp de multe luni sau ani vor avea nevoie de o reducere foarte treptată a medicamentului.

Dozajul unui medicament afectează, de asemenea, sevrajul, dar o face în combinație cu durata tratamentului și timpul de înjumătățire al benzodiazepinei în cauză. Simptomele de sevraj tind să fie mai severe și să aibă un debut mai rapid la pacienții care iau doze mai mari de benzodiazepine cu o durată de înjumătățire mai scurtă. De exemplu, 2 până la 10 mg/zi de alprazolam timp de 8 săptămâni au produs simptome de sevraj la 35% dintre pacienți.34 Medicamentele cu durată de acțiune mai scurtă produc o reacție mai scurtă și mai intensă care începe în decurs de 24 de ore de la întreruperea tratamentului. Benzodiazepinele cu acțiune mai lungă, în schimb, prezintă o dezvoltare mai lentă a simptomelor de sevraj, care începe la câteva zile după întrerupere, cu efecte maxime în aproximativ 7 zile.

Cele mai frecvente simptome de sevraj sunt neliniștea, iritabilitatea, insomnia, tensiunea musculară, slăbiciunea, durerile, vederea încețoșată și bătăile inimii (în această ordine). Rareori, după utilizarea pe termen lung a unor doze mari sau după retragerea bruscă a unei benzodiazepine cu acțiune scurtă, un pacient poate avea convulsii sau poate avea halucinații.

Consilierea tradițională pentru întreruperea benzodiazepinelor este de a reduce doza cu cel mult un sfert din doza zilnică obișnuită pe săptămână, rezultând un timp minim de reducere treptată de la doza completă până la întreruperea tratamentului de 4 săptămâni.35 Alții recomandă o diminuare chiar mai lentă, cu o retragere progresivă pe parcursul a 10 săptămâni.36

Concluzie

Benzodiazepinele au încă un rol major în tratamentul simptomelor acute de anxietate și al altor afecțiuni psihiatrice și medicale care sunt însoțite de anxietate. Benzodiazepinele continuă să fie utilizate pe scară largă deoarece, în ciuda riscurilor și efectelor adverse, acționează rapid, sunt destul de sigure atunci când sunt utilizate în mod corespunzător și au o bună toleranță din partea pacienților. În mod clar, abuzabilitatea benzodiazepinelor și efectele negative asupra stării de veghe, atenției, memoriei și cogniției reprezintă probleme. Posibilitatea unui declin cognitiv ușor în cazul unei expuneri pe termen lung necesită investigații suplimentare.

Kessler RC, McGonagle KA, Zhao S, et al. Lifetime and 12-month prevalence of

DSM-III-R

Discipline psihiatrice în Statele Unite. Rezultate din National Comorbidity Survey.

Arch Gen Psychiatry

. 1994;51:8-19.

Tone A. Listening to the past: history, psychiatry, and anxiety.

Can J Psychiatry.

2005;50:373-380.

Salzman C. Benzodiazepine dependency: summary of the APA task force on benzodiazepines.

Psychopharmacol Bull

. 1990;26:61-62.

American Psychiatric Association.

Benzodiazepine Dependența, toxicitatea și abuzul de benzodiazepine: A Task Force Report of the American Psychiatric Association

. Washington, DC: American Psychiatric Press; 1990.

Chebid M, Johnston GA. The „ABC” al receptorilor GABA: o scurtă trecere în revistă.

Clin Exp Pharmacol Physiol

. 1999;26: 937-940.

Low K, Crestani F, Keist R, et al. Molecular and neuronal substrate for the selective attenuation of anxiety.

Science

. 2000;290:131-134.

Benzodiazepine (și alternativele).

Harv Ment Health Lett.

2005;22:1-4.

American Psychiatric Association. Ghid de practică pentru tratamentul pacienților cu tulburare de panică.

Am J Psychiatry

. 1998;155(suppl 5):1-34.

Bruce SE, Vasile RG, Goisman RM, et al. Sunt benzodiazepinele încă medicația de elecție pentru pacienții cu tulburare de panică cu sau fără agorafobie?

Am J Psychiatry.

2003;160:1432-1438.

Pomerantz JM, Finkelstein SN, Berndt ER, et al. Intenția prescriptorului, utilizarea off-label și întreruperea timpurie a antidepresivelor: un sondaj retrospectiv al medicilor și o analiză a datelor.

J Clin Psychiatry

. 2004;65:395-404.

Stahl SM. Don’t ask, don’t tell, but benzodiazepines are still the leading treatments for anxiety disorder.

J Clin Psychiatry.

2002;63:756-757.

Buffett-Jerrott SE, Stewart SH. Efectele cognitive și sedative ale utilizării benzodiazepinelor.

Curr Pharm Des.

2002;8:45-58.

Fick DM, Cooper JW, Wade WE, et al. Updating the Beers criteria for potentially inappropriate medication use in older adults: results of a US consensus panel of experts.

Arch Intern Med.

2003;163:2716-2724.

Hemmelgarn B, Suissa S, Huang A, et al. Benzodiazepine use and the risk of motor vehicle crash in the elderly.

JAMA

. 1997;278:27-31.

Cummings SR, Nevitt MC, Browner WS, et al. Factori de risc pentru fractura de șold la femeile albe. Grupul de cercetare Study of Osteoporotic Fractures Research Group.

N Engl J Med

. 1995; 332:767-773.

Wagner AK, Ross-Degnan D, Gurwitz JH, et al. Effect of New York State regulatory action on benzodiazepine prescribing and hip fracture rates.

Ann Intern Med.

2007;146:96-103.

Lucki I, Rickels K, Geller AM. Utilizarea cronică a benzodiazepinelor și performanța testelor psihomotorii și cognitive.

Psychopharmacology

. 1986;88:426-433.

American Psychiatric Association. Ghid de practică pentru tratamentul pacienților cu tulburare de panică. Grupul de lucru pentru tulburarea de panică.

Am J Psychiatry

. 1998;155 (suppl 5):1-34.

Ballenger JC, Davidson JR, Lecrubier Y, et al. Consensus statement on generalized anxiety disorder from the International Consensus Group on Depression and Anxiety.

J Clin Psychiatry

. 2001;62(suppl 11):53-58.

Vasile RG, Bruce SE, Goisman RM, et al. Rezultatele unui studiu longitudinal naturalist al utilizării benzodiazepinei și SSRI în tratamentul tulburării de anxietate generalizată și al fobiei sociale.

Depresie Anxietate

. 2005;22:59-67.

Schwartz RA. Cât de sigură este farmacoterapia cu benzodiazepine pe termen lung?

J Clin Psychopharmacol

. 2005;25: 624-625.

Uhlenhuth EH, Balter MB, Ban TA, Yang K. International study of expert judgment on therapeutic use of benzodiazepines and other psychotherapeutic medications, IV: therapeutic dose dependence and abuse liability of benzodiazepines in the long-term treatment of anxiety disorder.

J Clin Psychopharmacol

. 1999;19(6, suppl 2):23S-29S.

Romach M, Busto U, Somer MA, et al. Aspecte clinice ale utilizării cronice a alprazolamului și lorazepamului.

Am J Psychiatry

. 1995;152:1161-1167.

Soumerai AB, Simoni-Wastila L, Singer C, et al. Lipsa unei relații între utilizarea pe termen lung a benzodiazepinelor și escaladarea la doze mari.

Psychiatr Serv.

2003;54:1006-1011.

Shader RI, Greenblatt DJ. Utilizarea benzodiazepinelor în tulburările de anxietate.

N Engl J Med

. 1993;328:1398-1405.

Busto UE, Bremner KE, Knight K, et al. Long-term benzodiazepine therapy does not result in brain abnormalities.

J Clin Psychopharmacol.

2000;20:2-6.

Paulus MP, Feinstein JS, Castillo G, et al. Scăderea dependentă de doză a activării în amigdala bilaterală și insula de către lorazepam în timpul procesării emoțiilor.

Arch Gen Psychiatry

. 2005;62:282-288.

Stewart SA. Efectele benzodiazepinelor asupra cogniției.

J Clin Psychiatry.

2005;66(suppl 2):9-13.

Salzman C. The APA Task Force report on benzodiazepine dependence, toxicity, and abuse.

Am J Psychiatry

. 1991;148:151-152.

Mueller TI, Pagano ME, Rodriquez BF, et al. Utilizarea pe termen lung a benzodiazepinelor la participanții cu tulburări comorbide de anxietate și consum de alcool.

Alcohol Clin Exp Res.

2005;29:1411-1418.

Salzman C. Addiction to benzodiazepines.

Psy- chiatr Q

. 1998;69:251-261.

Ashton CH. Benzodiazepinele: cum acționează și cum se retrag. Disponibilă la adresa: A: http://www.benzo.org.uk/ manual/. Accesat la 23 aprilie 2007.

Rickels K, Case WG, Downing RW, et al. Long-term diazepam therapy and clinical outcome.

JAMA

. 1983; 250:767-771.

Pecknold JC. Reacții de întrerupere a tratamentului cu alprazolam în tulburarea de panică.

J Psychiatr Res

.