FARMACOLOGIE CLINICĂ

Mecanism de acțiune

Evolocumab este o imunoglobulină monoclonală umanăIgG2 îndreptată împotriva proproteinei convertază subtilizină kexină 9 (PCSK9) umană.Evolocumab se leagă de PCSK9 și inhibă PCSK9 circulant de la legarea la receptorul lipoproteinelor cu densitate mică (LDL) (LDLR), împiedicând degradarea LDLR mediată de PCSK9 și permițând LDLR să se recicleze înapoi la suprafața celulelor hepatice. Prininhibarea legării PCSK9 la LDLR, evolocumab crește numărul de LDLR disponibile pentru a elimina LDL din sânge, scăzând astfel nivelul LDL-C.

Farmacodinamică

În urma administrării subcutanate unice de 140 mg sau 420 mg de evolocumab, suprimarea maximă a PCSK9 nelegate în circulație a avut loc în 4 ore. Concentrațiile de PCSK9 nelegate au revenit la valoarea inițială atunci când concentrațiile de evolocumab au scăzut sub limita de cuantificare.

Farmacocinetică

Evolocumab prezintă o farmacocinetică neliniară ca urmare a legării la PCSK9. Administrarea dozei de 140 mg la voluntari sănătoși a determinat o Cmax medie (deviație standard ) de 18,6(7,3) μg/mL și AUClast medie (SD) de 188 (98,6) day-μg/mL.Administrarea dozei de 420 mg la voluntari sănătoși a determinat o Cmax medie (SD) de 59,0 (17,2) μg/mL și AUClast medie (SD) de 924 (346)day-μg/mL. În urma administrării unei doze intravenoase unice de 420 mg, clearance-ul sistemic mediu (SD) a fost estimat la 12 (2) ml/oră. A fost observată o acumulare de aproximativ 2 până la 3 ori a concentrațiilor serice minime (Cmin 7,21 )după doze de 140 mg administrate subcutanat la fiecare 2 săptămâni sau după doze de 420 mg administrate subcutanat lunar (Cmin 11,2 ), iar concentrațiile serice minime s-au apropiat de starea de echilibru după 12 săptămâni de administrare.

Absorbție

În urma administrării unei singure doze subcutanate de 140 mg sau 420 mg evolocumab la adulți sănătoși, concentrațiile medii maxime de serum au fost atinse în 3 până la 4 zile, iarbiodisponibilitatea absolută estimată a fost de 72%.

Distribuție

În urma administrării unei doze intravenoase unice de 420 mg, volumul mediu (DS) de distribuție la starea de echilibru a fost estimat la 3,3 (0,5) L.

Metabolism și eliminare

Au fost observate două faze de eliminare pentru REPATHA. La concentrații scăzute, eliminarea se face predominant prin legarea saturabilă la țintă (PCSK9), în timp ce la concentrații mai mari, eliminarea REPATHA se face în mare parte pe o cale proteolitică nesaturabilă. S-a estimat că REPATHA are un timp de înjumătățire efectiv de 11 până la 17 zile.

Populații specifice

Farmacocinetica evolocumabului nu a fost afectată de vârstă, sex, rasă sau clearance-ul creatininei în toate populațiile aprobate.

Expunerea la evolocumab a scăzut odată cu creșterea greutății corporale. Aceste diferențe nu sunt semnificative din punct de vedere clinic.

Deteriorarea funcției renale

Din moment ce nu se știe că anticorpii monoclonali sunt eliminați pe cale renală, nu se așteaptă ca funcția renală să influențeze farmacocinetica evolocumab.

Într-un studiu clinic efectuat la 18 pacienți cu funcție renală normală (rata de filtrare glomerulară estimată ≥ 90mL/min/1.73 m², n = 6), insuficiență renală severă (eGFR < 30 ml/min/1,73 m², n = 6), sau insuficiență renală în stadiu terminal (ESRD) care beneficiază de hemodializă (n = 6),expunerea la evolocumab după o singură doză subcutanată de 140 mg a fost redusă la pacienții cu insuficiență renală severă sau ESRD care beneficiază de hemodializă.Reducerea nivelurilor de PCSK9 la pacienții cu insuficiență renală severă sau ESRD care primesc hemodializă a fost similară cu cea a pacienților cu funcție renală normală.

Insuficiență hepatică

După administrarea unei singure doze subcutanate de 140 mg de evolocumabină la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată, s-a observat o Cmax medie cu 20-30% mai mică și o ASC medie cu 40-50% mai mică în comparație cu pacienții sănătoși; cu toate acestea,nu este necesară ajustarea dozei la acești pacienți.

Sarcina

Efectul sarcinii asupra farmacocineticii evolocumabului nu a fost studiat .

Studii privind interacțiunile medicamentoase

La pacienții cărora li s-a administrat concomitent cu un regim cu intensitate mare de statină s-a observat o scădere de aproximativ 20% a Cmax și ASC a evolocumabului. Această diferență nu este semnificativă din punct de vedere clinic și nu influențează recomandările de dozare.

Toxicologie și/sau farmacologie animală

În timpul unui studiu toxicologic de 3 luni cu 10 și 100 mg/kg o dată la 2 săptămâni de evolocumab în asociere cu 5 mg/kg o dată pe zi derosuvastatină la maimuțe adulte, nu au existat efecte ale evolocumabului asupra răspunsului umoralimunitar la hemocianina keyhole limpet (KLH) după 1 până la 2 luniexpunere. Cea mai mare doză testată corespunde unor expuneri de 54 și 21 de ori mai mari decât dozele recomandate la om de 140 mg la fiecare 2 săptămâni și, respectiv, 420 mg o dată pe lună, pe baza ASC plasmatică. În mod similar, nu au existat efecte aleevolocumabului asupra răspunsului imunitar umoral la KLH (după 3 până la 4 luni de expunere)într-un studiu de 6 luni efectuat la maimuțe cynomolgus la doze de până la 300 mg/kg o dată pe săptămână evolocumab, ceea ce corespunde unor expuneri de 744 și de 300 de ori mai mari decât dozele recomandate la om de 140 mg la fiecare 2 săptămâni și, respectiv, 420 mg o dată pe lună, pe baza AUC plasmatică.

Studii clinice

Prevenirea evenimentelor cardiovasculare

Studiul 1 (FOURIER, NCT01764633) a fost un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, bazat pe evenimente la 27,564 (13,784 REPATHA,13,780 placebo) de pacienți adulți cu boală cardiovasculară stabilită și cuLDL-C ≥ 70 mg/dL și/sau non-HDL-C ≥ 100 mg/dL în ciuda tratamentului cu statine de intensitate înaltă-moderată. Pacienții au fost repartizați aleatoriu în proporție de 1:1 pentru a primi fie injecții subcutanate de REPATHA (140 mg la fiecare 2 săptămâni sau 420 mg o dată pe lună), fie placebo; 86% au utilizat regimul la fiecare 2 săptămâni pe toată durata studiului. Durata mediană de urmărire a fost de 26 de luni. În total, 99,2% dintre paciențiau fost urmăriți până la sfârșitul studiului sau până la deces.

Vârsta medie (SD) la momentul inițial a fost de 63 (9) ani, 45%având cel puțin 65 de ani; 25% au fost femei. Populația studiului a fost formată din 85% albi, 2% negri și 10% asiatici; 8% s-au identificat ca fiind de etnie hispanică. În ceea ce privește diagnosticele anterioare de boli cardiovasculare, 81% au avut anterior infarct miocardic, 19% accident vascular cerebral nehemoragic anterior și 13% au avut boală arterială periferică simptomatică. Factorii de risc de bază suplimentari selectați au inclus hipertensiunea arterială (80%), diabetul zaharat (1% tip 1; 36% tip 2), fumatul zilnic curent de țigări (28%), insuficiența cardiacă congestivă de clasa I sau II a Asociației cardiace din New York (23%) și eGFR < 60 ml/min pe 1,73 m² (6%). Cei mai mulți pacienți urmau un tratament cu statine de intensitate mare (69%) sau moderată (30%) la momentul inițial, iar 5% luau, de asemenea,ezetimibe. Majoritatea pacienților luau cel puțin un alt medicament cardiovascular, inclusiv agenți antiplachetarieni (93%), beta-blocante (76%), inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ACE) (56%) sau blocante ale receptorilor de angiotensină (23%). Cu un tratament de fond stabil de scădere a lipidelor, mediana LDL-C la momentul inițial a fost de 92 mg/dL; media (SD) a fost de 98 (28) mg/dL.

REPATHA a redus semnificativ riscul pentru criteriul final primarcompus (timpul până la prima apariție a decesului cardiovascular, infarctului miocardic, accidentului vascular cerebral, spitalizării pentru angină instabilă sau revascularizării coronariene; p < 0.0001) și a principalului criteriu secundar compus (timpul până la prima apariție a decesului cardiovascular, infarctului miocardic sau accident vascular cerebral; p < 0,0001). Estimările Kaplan-Meier ale incidenței cumulative a parametrilor principali și a parametrilor compuși secundari cheie în timp sunt prezentate înFigura 1 și Figura 2 de mai jos.

Rezultatele parametrilor principali și secundari de eficacitate sunt prezentate în Tabelul 3 de mai jos.

Tabelul 3: Efectul REPATHA asupra evenimentelor cardiovasculare lapacienții cu boală cardiovasculară stabilită în FOURIER

	Placebo		REPATHA		REPATHA vs. Placebo
	N = 13780 n (%)	Rata de incidență (la 100 ani-pacient)	N = 13784 n (%)	Rata de incidență (la 100 ani-pacient)	Raportul de risc (IC 95%)
Semnalul final compozit primar
Timp până la prima apariție a decesului cardiovascular, infarct miocardic, accident vascular cerebral, revascularizare coronariană, spitalizare pentru angină instabilă	1563 (11.3)	5.2	1344 (9.8)	4.5	0.85 (0.79, 0.92)
Punct final secundar compozit cheie
Timp până la prima apariție a decesului cardiovascular, infarctului miocardic, accidentului vascular cerebral	1013 (7,4)	3,4	816 (5,9)	2.7	0,80 (0,73, 0,88)
Alte criterii secundare de evaluare
Timp până la decesul cardiovascular	240 (1,7)	0.8	251 (1,8)	0,8	1,05 (0,88, 1,25)
Timp până la decesul din orice cauzăa	426 (3,1)	1.4	444 (3,2)	1,5	1,04 (0,91, 1,19)
Timp până la primul infarct miocardic fatal sau non-fatal	639 (4.6)	2,1	468 (3,4)	1,6	0,73 (0,65, 0,82)
Timp până la primul accident vascular cerebral fatal sau non-fatal	262 (1.9)	0.9	207 (1.5)	0.7	0.79 (0.66, 0.95)
Timp până la prima revascularizare coronariană	965 (7,0)	3,2	759 (5,5)	2,5	0,78 (0,71, 0.86)
Timp până la prima spitalizare pentru anginab instabilă	239 (1,7)	0,8	236 (1,7)	0,8	0.99 (0,82, 1,18)
a Timpul până la decesul din orice cauză nu este o componentă nici a criteriului final compozit primar, nici a criteriului final compozit secundar cheie. b Nu este un criteriu final prespecificat; a fost efectuată o analiză ad hoc pentru a se asigura că rezultatele sunt furnizate pentru fiecare componentă individuală a criteriului final primar.

Figura 1: Incidența cumulată estimată a punctului final compozit primar pe o perioadă de 3 ani în FOURIER

Incidența cumulată estimată a punctului final compozit primar pe o perioadă de 3 ani în FOURIER – Ilustrație

Figura 2: Incidența cumulată estimată a punctului final compozit primar pe o perioadă de 3 ani în FOURIER – Ilustrație

Figura 2: Incidența cumulată estimată a punctului final compozit primar pe o perioadă de 3 ani în FOURIER: EstimatedCumulative Incidence of Key Secondary Composite Endpoint Over 3 Years inFOURIER

Diferența dintre REPATHAși placebo în ceea ce privește modificarea procentuală medie a LDL-C de la momentul inițial până la săptămâna 12 a fost de -63% (95% CI: -63%, -62%) și de la momentul inițial până la Săptămâna 72 a fost de -57% (IC 95%: -58%,-56%). La Săptămâna 48, mediana LDL-C a fost de 26 mg/dL în grupulREPATHA, 47% dintre pacienți având LDL-C < 25 mg/dL.

Considerând toate evaluările,dintre pacienții tratați cu REPATHA, 10401 (76%) au avut cel puțin o valoare a LDL-C < 25 mg/dL. Deși nu a fost o comparație randomizată, profilul de siguranțăa fost similar între pacienții tratați cu REPATHA cu LDL-C< 25 mg/dL după linia de bază în comparație cu pacienții tratați cu REPATHA cu LDL-C mai mare după linia de bază (LDL-C ≥ 40 mg/dL).

În EBBINGHAUS (NCT02207634), un substudiu efectuat pe 1974 de paciențiînrolați în studiul FOURIER, REPATHA a fost non-inferior față de placebo în ceea ce privește anumite domenii ale funcției cognitive, evaluate cu ajutorul testelor neuropsihologice, pe o perioadă mediană de urmărire de 19 luni.

Hiperlipidemia primară (inclusiv hipercolesterolemia familială heterozigotă)

Studiul 2 (LAPLACE-2, NCT01763866) a fost un studiu multicentric, dublu-orb, randomizat, controlat și controlat timp de 12 săptămâni, în care pacienții au fost inițial randomizați la un regim specific de statine în regim deschis pentru o perioadă de stabilizare a lipidelor de 4 săptămâni, urmată de repartizarea aleatorie la injecții subcutanate de REPATHA 140 mg la fiecare 2 săptămâni, REPATHA 420 mg o dată pe lună sauplacebo timp de 12 săptămâni. Studiul a inclus 1 896 de pacienți cu hiperlipidemie care au primit REPATHA, placebo sau ezetimibe ca terapie suplimentară la dozele zilnice de statine (atorvastatină, rosuvastatină sau simvastatină). Ezetimibe a fost, de asemenea, inclus ca și control activ doar în rândul celor care au fost repartizați laatorvastatină de fond. În general, vârsta medie la momentul inițial a fost de 60 de ani (interval: 20-80 de ani), 35% aveau ≥ 65 de ani, 46% femei, 94% erau de culoare albă, 4% erau de culoare neagră și1% asiatice; 5% s-au identificat ca fiind de etnie hispanică sau latină. După 4 săptămâni de terapie de fond cu statină, media inițială a LDL-C a variat între 77 și 127 mg/dL între cele cinci brațe de terapie de fond.

Diferența dintre REPATHA și placebo în ceea ce privește modificarea medie procentuală a LDL-C de la momentul inițial până la săptămâna 12 a fost de -71% (95% CI: -74%, -67%;p < 0,0001) și -63% (95% CI: -68%, -57%; p < 0,0001) pentru dozele de 140 mg la fiecare 2 săptămâni și, respectiv, 420 mg o dată pe lună. Diferențaîntre REPATHA și ezetimibe în ceea ce privește modificarea procentuală medie a LDL-C de la valoarea inițială la săptămâna 12 a fost de -45% (IC 95%: -52%, -39%; p < 0,0001) și -41% (IC 95%: -47%,-35%; p < 0,0001) pentru dozele de 140 mg la fiecare 2 săptămâni și, respectiv, 420 mg o dată pe lună. Pentru rezultate suplimentare, a se vedea tabelul 4 și figura 3.

Tabelul 4: Efectul REPATHA asupra parametrilor lipidici lapacienți cu hiperlipidemie cu regimuri de fond cu statine (Variație medie în % de la valoarea inițială la săptămâna 12 în LAPLACE-2)

Grupul de tratament	LDL-C	Non-HDL-C	Apo B	Colesterolul total
REPATHA la fiecare 2 săptămâni față de Placebo la fiecare 2 săptămâni (Statină de fond: atorvastatină 10 mg sau 80 mg; rosuvastatină 5 mg sau 40 mg; simvastatină 40 mg)
Placebo la fiecare 2 săptămâni (n = 281)	8	6	5	4
REPATHA 140 mg la fiecare 2 săptămâni†, (n = 555)		-63	-53	-49	-36
Diferență medie față de placebo (95% CI)	-71 (-74, -67)	-59 (-62, -55)	-55 (-58, -52)	-40 (-43, -38)
REPATHA o dată pe lună vs. Placebo o dată pe lună (Statină de fond: atorvastatină 10 mg sau 80 mg; rosuvastatină 5 mg sau 40 mg; simvastatină 40 mg)
Placebo o dată pe lună (n = 277)	4	5	3	2
REPATHA 420 mg o dată pe lună (n = 562)	-.59		-50	-46	-34
Diferență medie față de placebo (95% CI)	-63 (-68, -57)	-54 (-58, -50)	-50 (-53, -47)	-36 (-39, -33)
REPATHA la fiecare 2 săptămâni versus. Ezetimibe 10 mg zilnic (Statină de fond: atorvastatină 10 mg sau 80 mg)
Ezetimibe 10 mg zilnic (n = 112)	-17	-16	-14	-.12
REPATHA 140 mg la fiecare 2 săptămâni’1 (n = 219)	-63	-52	-49	-36
Diferență medie față de Ezetimibe (95% CI)	-45 (-52, -39)	-36 (-41, -31)	-35 (-40, -31)	-24 (-28, -20)
REPATHA o dată pe lună vs. Ezetimibe 10 mg zilnic (Statină de fond: atorvastatină 10 mg sau 80 mg)
Ezetimibe 10 mg zilnic (n = 109)	-19	-16	-11	-.12
REPATHA 420 mg o dată pe lună (n = 220)	-59	-50	-46	-34
Diferență medie față de Ezetimibe (95% CI)	-41 (-47, -35)	-35 (-40, -29)	-34 (-39, -30)	-22 (-26, -19)
Estimări bazate pe un model de estimare multiplă care ține cont de aderența la tratament. †140 mg la fiecare 2 săptămâni sau 420 mg o dată pe lună produc reduceri similare ale LDL-C

Figura 3: Efectul REPATHA asupra LDL-C la pacienții cu hiperlipidemie atunci când este combinat cu statine (Schimbare medie în % de la valoarea inițială la săptămâna 12 în LAPLACE-2)

Stimări bazate pe un model de calcul multiplu care ține cont de aderența la tratament Barele de eroare indică intervale de încredere de 95%

Studiul 3 (DESCARTES,NCT01516879) a fost un studiu multicentric, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, cu durata de 52 de săptămâni, care a inclus 901 pacienți cu hiperlipidemie care au primit un tratament hipolipemiant de fond stabilit prin protocol, constând într-o dietă hipocolesterolemiantă, fie singură, fie în plus față de atorvastatină (10 mg sau 80 mg pe zi) sau în combinația de atorvastatină 80 mg pe zi cu ezetimibe. După stabilizarea pe terapia de fond, pacienții au fost repartizați aleatoriu la adăugarea de placebosau REPATHA 420 mg administrat subcutanat o dată pe lună. În general, vârsta medie la momentul inițial a fost de 56 de ani (interval: 25 – 75 de ani), 23% aveau ≥ 65 de ani, 52% femei, 80% albi, 8% negri și 6% asiatici; 6% s-au identificat ca fiind de etnie hispanică sau latină. După stabilizarea pe terapia de fond atribuită, media inițială a LDL-C a variat între 90 și 117 mg/dL în cele patru grupuri de terapie de fond.

La acești pacienți cu hiperlipidemie pe o terapie de fond aprotocol determinată, diferența dintre REPATHA 420 mg o dată pe lună și placebo în ceea ce privește modificarea procentuală medie a LDL-C de la valoarea inițială până la Săptămâna52 a fost de -55% (95% CI: -60%, -50%; p < 0,0001) (Tabelul 5 și Figura 4). Pentru rezultate suplimentare, vezi Tabelul 5.

Tabel 5: Efectul REPATHA asupra parametrilor lipidici lapacienții cu hiperlipidemie* (Variație medie în % de la valoarea inițială la săptămâna 52 înDESCARTES)

Grupa de tratament	LDL-C	Non-HDL-C	Apo B	Colesterol total
Placebo o dată pe lună (n = 302)	8	8	8	2	5
REPATHA 420 mg o dată pe lună (n = 599)	-.47	-39	-38	-26
Diferență medie față de placebo (95% CI)	-55 (-60, -50)	-46 (-50, -42)	-40 (-44, -37)	-31 (-34, -28)
Stimări bazate pe un model de calcul multiplu care ține cont de aderența la tratament *Principiul randomizării, pacienții au fost stabilizați pe un tratament de fondconsistând într-o dietă hipocolesterolemiantă, fie singură, fie în plus față deatorvastatină (10 mg sau 80 mg pe zi) sau combinația de atorvastatină 80 mgpe zi cu ezetimibe.

Figura 4: Efectul tratamentului cu REPATHA420 mg o dată pe lună asupra LDL-C la pacienții cu hiperlipidemie din DESCARTES

Stimări bazate pe un model de imputare multiplă care ține cont de aderența la tratament Barele de eroare indică intervale de încredere de 95%

Studiul 4 (MENDEL-2, NCT01763827)a fost un studiu multicentric, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo și activ, de 12 săptămâni, care a inclus 614 pacienți cu hiperlipidemie care nu luau tratament hipolipemiant la momentul inițial. Pacienții au fost repartizați în mod aleatoriu să primească injecții subcutanate de REPATHA 140 mg la fiecare 2 săptămâni, REPATHA 420 mg o dată pe lună sau placebo timp de 12 săptămâni. Administrarea orbită de ezetimibe a fost, de asemenea, inclusă ca un control activ. În general, vârsta medie la momentul inițial a fost de 53 de ani (interval: 20-80 de ani), 18% aveau ≥ 65 de ani, 66% erau femei,83% albe, 7% de culoare și 9% asiatice; 11% s-au identificat ca fiind de etnie hispanică sau latină. Media inițială a LDL-C a fost de 143 mg/dL.

Diferența dintre REPATHAși placebo în ceea ce privește modificarea procentuală medie a LDL-C de la momentul inițial până la săptămâna 12 a fost de -55% (95% CI: -60%, -50%; p < 0,0001) și -57% (95% CI: -61%, -52%; p <0,0001) pentru dozele de 140 mg la fiecare 2 săptămâni și respectiv 420 mg o dată pe lună,respectiv. Diferența dintre REPATHA și ezetimibe în ceea ce privește modificarea procentuală medie a LDL-C de la momentul inițial până la săptămâna 12 a fost de -37% (IC 95%: -42%, -32%; p <0,0001) și -38% (IC 95%: -42%, -34%; p <0,0001) pentru dozele de 140 mg la fiecare 2săptămâni și, respectiv, 420 mg o dată pe lună. Pentru rezultate suplimentare, a se vedeaTabelul 6.

Tabelul 6: Efectul REPATHA asupra parametrilor lipidici la pacienții cu hiperlipidemie (Variație medie în % de la valoarea inițială la săptămâna 12 în MENDEL-2)

Grupa de tratament	LDL-C	Non-HDL-C	Apo B	Colesterol total
Placebo la fiecare 2 săptămâni (n = 76)	1	0	1	0
Ezetimibe 10 mg zilnic (n = 77)	-.17	-14	-13	-10
REPATHA 140 mg la 2 săptămâni† (n = 153)	-54	-47	-44	-34
Diferența medie față de placebo (IC 95%)	-55 (-60, -50)	-47 (-52, -43)	-45 (-50, -41)	-34 (-37, -30)
Diferență medie față de Ezetimibe (IC 95%)	-37 (-42, -32)	-33 (-37, -29)	-32 (-36, -27)	-23 (-27, -20)
Placebo o dată pe lună (n = 78)	1	2	2	2	0
Ezetimibe 10 mg zilnic (n = 77)	-18	-16	-13	-12
REPATHA 420 mg o dată pe lună (n = 153)	-56	-49	-46	-35
Diferență medie față de placebo (IC 95%)	-57 (-61, -52)	-51 (-54, -47)	-48 (-52, -44)	-35 (-38, -32)
Diferență medie față de Ezetimibe (IC 95%)	-38 (-42, -34)	-32 (-36, -29)	-33 (-36, -29)	-23 (-26, -20)
Stimări bazate pe un model de imputare multiplă care ține cont de aderența la tratament †140 mg la fiecare 2 săptămâni sau 420 mg o dată pe lună producereduceri similare ale LDL-C

Studiul 5 (RUTHERFORD-2,NCT01763918) a fost un studiu multicentric, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo,cu durata de 12 săptămâni, la 329 de pacienți cu hipercolesterolemie familială heterozigotă(HeFH) care luau statine cu sau fără alte terapii de scădere a lipidelor. Pacienții au fost repartizați aleatoriu pentru a primi injecții subcutanate de REPATHA 140 mg la fiecare două săptămâni, 420 mg o dată pe lună sau placebo. HeFH a fost diagnosticată prin criteriile Simon Broomecriteriile (1991). În cadrul studiului 5, 38% dintre pacienți aveau boală clinică ateroscleroticăcardiovasculară. Vârsta medie la momentul inițial a fost de 51 de ani (interval: de la 19 la 79 de ani), 15% dintre pacienți aveau ≥ 65 de ani, 42% erau femei, 90% erau albi, 5% erau asiatici și 1% erau de culoare. Media LDL-C la momentul inițial a fost de 156mg/dL, 76% dintre pacienți urmând un tratament cu statine de intensitate mare.

Diferențele dintre REPATHA și placebo în ceea ce privește modificarea medie procentuală a LDL-C de la momentul inițial până la săptămâna 12 a fost de -61% (95% CI: -67%, -55%;p < 0.0001) și -60% (95% CI: -68%, -52%; p < 0,0001) pentru dozele de 140 mg la fiecare 2 săptămâni și, respectiv, 420 mg o dată pe lună. Pentru rezultate suplimentare, a se vedea tabelul 7 și figura 5.

Tabelul 7: Efectul REPATHA asupra parametrilor lipidici lapacienți cu HeFH (Variație medie în % de la valoarea inițială până la săptămâna 12 în RUTHERFORD-2)

Grupa de tratament	LDL-C	Non-HDL-C	Apo B	Colesterol total
Placebo la fiecare 2 săptămâni (n = 54)	-.1		-1	-1	-2
REPATHA 140 mg la fiecare 2 săptămâni† (n = 110)	-62	-56	-49	-42
Diferență medie față de placebo (IC 95%)	-61 (-67, -55)	-54 (-60, -49)	-49 (-54, -43)	-40 (-45, -36)
Placebo o dată pe lună (n = 55)	4	4	4	4	4	2
REPATHA 420 mg o dată pe lună (n = 110)	-56	-49	-44	-37
Diferență medie față de placebo (95% CI)	-60 (-68, -52)	-53 (-60, -46)	-48 (-55, -41)	-39 (-45, -33)
Stimări bazate pe un model de calcul multiplu care ține cont de aderența la tratament †140 mg la fiecare 2 săptămâni sau 420 mg o dată pe lună produc reduceri similare ale LDL-C

Figura 5: Efectul REPATHA asupra LDL-C la pacienții cu HeFH (Variație medie în % de la valoarea inițială până la săptămâna 12 înRUTHERFORD-2)

N = numărul de paciențirandomizați și dozați în setul complet de analiză Estimări bazate pe un model de calcul multiplu care ține cont de aderența la tratament Barele de eroare indică intervale de încredere de 95%

Homosexualitate familială hipercolesterolemie (HoFH)

Studiul 6 (TESLA, NCT01588496)a fost un studiu multicentric, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, cu durata de 12 săptămâniîn 49 de pacienți (care nu au urmat un tratament de lipoafereză) cu hipercolesterolemie familială homozigotă(HoFH). În acest studiu, 33 de pacienți au primit injecții subcutanate de 420 mgof de REPATHA o dată pe lună și 16 pacienți au primit placebo ca adjuvant la alte terapii de scădere a lipidelor (de exemplu, statine, ezetimibe). Vârsta medie la momentul inițial a fost de 31 de ani, 49% erau femei, 90% erau de culoare albă, 4% erau asiatice și 6% altele. Studiul a inclus 10 adolescenți (cu vârste cuprinse între 13 și 17 ani), dintre care 7 au primit REPATHA. Temaan LDL-C la momentul inițial a fost de 349 mg/dl, toți pacienții luând statine (atorvastatinăsau rosuvastatin) și 92% luând ezetimibe. Diagnosticul de HoFH a fost pus prin confirmare genetică sau printr-un diagnostic clinic bazat pe istoricul unei concentrații netratate de LDL-C > 500 mg/dL împreună fie cu xantomă înainte de vârsta de 10 ani, fie cu dovezi de HeFH la ambii părinți.

Diferența dintre REPATHA și placebo în ceea ce privește modificarea medie procentuală a LDL-C de la momentul inițial până în săptămâna 12 a fost de -31% (95% CI: -44%, -18%;p < 0,0001). Pentru rezultate suplimentare, a se vedea tabelul 8.

Pacienții despre care se știe că au două alele negative ale receptorului LDL(funcție reziduală mică sau deloc) nu au răspuns la REPATHA.

Tabelul 8: Efectul REPATHA asupra parametrilor lipidici lapacienții cu HoFH (Schimbare medie în % de la valoarea inițială la săptămâna 12 în TESLA)

.

Grupa de tratament	LDL-C	Non-HDL-C	Apo B	Colesterolul total
Placebo o dată pe lună (n = 16)	9	8	4	8	8
REPATHA 420 mg o dată pe lună (n = 33)	-.22	-20	-17	-17
Diferență medie față de placebo (IC 95%)	-31 (-44, -18)	-28 (-41, -16)	-21 (-33, -9)	-25 (-36, -14)
Stimări bazate pe un model de estimare multiplă care ține cont de aderența la tratament