Imagine

Acest studiu a constatat că:

• Șoarecii modificați genetic pentru a le lipsi receptorii opioizi mu din habenula medială au fost mai puțin sensibili la efectele neplăcute ale antagonistului opioid naloxonă și au prezentat mai puține simptome de sevraj induse de naloxonă.
• Șoarecii modificați au experimentat în continuare efectele normale locomotorii, de ameliorare a durerii și de recompensă ale morfinei.

Se știe că receptorii opioizi mu (MOR) mediază efectele plăcute și de întărire ale medicamentelor opioide. Un studiu sponsorizat de NIDA, realizat de Dr. Laura-Joy Boulos de la Centrul de Cercetare Douglas al Universității McGill și colegii săi, a descoperit recent că MOR localizați pe anumite celule din „centrul de aversiune” al creierului, habenula medială, pot, de asemenea, să reglementeze efectele neplăcute, sau aversive. Cercetătorii au arătat că acești MOR sunt responsabili de comportamentele și simptomele de sevraj induse de antagonistul opioid naloxonă.

„Acesta este un rol foarte nou pentru MOR, cunoscut în mod clasic ca un receptor care produce recompensă prin dezinhibarea neuronilor dopaminergici la nivelul rețelelor mezolimbice”, explică cercetătorul principal al studiului, Dr. Brigitte Kieffer. „Datele noastre arată că acest receptor ar limita, de asemenea, aversiunea la nivelul unui alt circuit cerebral care implică habenula, sugerând că MOR nu este doar „pro-recompensă”, ci și „anti-aversiune””, adaugă ea.

Imagine

Hadenula medială este o regiune a creierului implicată în mod central în procesarea experiențelor neplăcute. Cu toate acestea, această regiune are, de asemenea, cea mai mare densitate de MOR din creier, care, în general, procesează semnalele legate de recompensă. Pentru a investiga dacă MOR-urile sunt, de asemenea, implicate în procesarea aversiunii, echipa de cercetare a folosit o manipulare genetică țintită la șoareci pentru a șterge MOR-urile dintr-un subset de neuroni care se găsesc în principal în habenula medială. Expresia MOR în toate celelalte regiuni ale creierului a rămas intactă. Ulterior, atât șoarecii modificați, cât și șoarecii care au servit drept martori și care au exprimat MOR în mod normal în tot creierul au fost tratați cu morfină și/sau cu antagonistul acesteia, naloxona, și au fost analizate răspunsurile lor la ambele medicamente.

Morfina a avut aceleași efecte comportamentale și de ameliorare a durerii la șoarecii modificați ca și la grupul de control, iar toate animalele au experimentat efectele recompensatoare ale morfinei (a se vedea figura 1). Cu toate acestea, răspunsurile la naloxonă au fost diferite între cele două grupuri. Spre deosebire de grupul de control, șoarecii lipsiți de MOR în habenula medială nu au mai evitat locul în care primiseră naloxona (o măsură a efectului aversiv al naloxonei). În plus, șoarecii modificați dependenți de morfină au prezentat mai puține semne fizice de retragere indusă de naloxonă (a se vedea figura 2). Explică Dr. Kieffer: „Acest lucru înseamnă că o mare parte din efectul aversiv al naloxonei are loc la nivelul MOR-urilor din habenula din creier.”

Imagine

Dar cum anume contribuie MOR-urile din habenula medială la interacțiunea dintre efectele recompensatoare și aversive? Diferite regiuni ale creierului atribuie valoare stimulilor din mediul înconjurător, determinând dacă stimulii sunt recompensatori și ar trebui să fie abordați sau sunt aversivi și ar trebui evitați. Printre acestea, habenula medială codifică experiențele aversive. Cercetătorii știu, de asemenea, că, ca regulă generală, activarea MOR inhibă activitatea neuronală. Prin urmare, Dr. Kieffer și echipa sa au emis ipoteza că MOR-urile din habenula inhibă în mod normal activitatea neuronilor habenulari, menținând această structură cerebrală cât mai inactivă posibil. Acest lucru ar limita aversiunea sau stările aversive (a se vedea figura 3).

Deși există diferențe clare între creierul șoarecilor și cel al oamenilor, habenula umană este cunoscută ca influențând dependența de droguri. Prin urmare, rezultatele acestui studiu pot avea implicații pentru aversiunea provocată de naloxonă și la oameni.

Acest studiu a fost sprijinit de grantul NIDA DA005010.

Legenda și descrierea textului figurii 1

Legenda – (Sus) Pentru a măsura efectele de ameliorare a durerii ale morfinei, cercetătorii au măsurat cât timp animalele își lăsau coada în apă caldă înainte de a o retrage cu și fără tratament cu morfină. (Jos) Pentru a determina efectele recompensatoare ale morfinei, aceștia au calculat un scor de preferință condiționată a locului (CPP) care reflectă cât de mult timp au petrecut animalele într-o zonă în care au primit anterior morfină. Pentru ambele măsuri, nu au existat diferențe semnificative între șoarecii cu și fără MOR habenulare

Descriere text – Cele două grafice ilustrează rolul MOR din habenula medială în medierea efectelor de ameliorare a durerii și de recompensă ale morfinei. Curbele și barele gri indică șoareci de control cu MOR-uri intacte; curbele albastre indică șoareci fără MOR-uri în habenulă. (Sus) Graficul liniar arată efectele de ameliorare a durerii ale morfinei și ale soluției saline la șoarecii cu și fără MORs în habenula în timp. Animalele au fost tratate cu soluție salină (simboluri deschise) sau morfină (simboluri închise) Axa orizontală x arată zilele de tratament de la 1 la 5; axa verticală y arată ameliorarea durerii exprimată ca timp după care șoarecii își retrag coada din apa caldă de la 0 la 10 secunde. Pentru șoarecii tratați cu soluție salină cu sau fără MOR, timpul până la retragerea cozii în toate zilele a fost de aproximativ 2 secunde. Șoarecii de control tratați cu morfină și-au retras coada după aproximativ 10 secunde în ziua 1, aproximativ 9 secunde în zilele 2 și 3, aproximativ 5,5 secunde în ziua 4 și aproximativ 3 secunde în ziua 5. În mod similar, șoarecii tratați cu morfină fără MOR și-au retras coada după aproximativ 7,5 secunde în ziua 1, aproximativ 8 secunde în ziua 2, aproximativ 2,5 secunde în ziua 3, aproximativ 4,5 secunde în ziua 4 și aproximativ 3 secunde în ziua 5. (Jos) Efectele recompensatoare ale morfinei au fost determinate folosind un scor de preferință condiționată a locului (CPP) care reflectă cât de mult timp au petrecut animalele într-o zonă în care au primit anterior morfină. Axa verticală y arată scorul CPP pe o scară de la 0 la 30. Pentru șoarecii de control tratați cu soluție salină (bara din stânga), scorul CPP a fost de aproximativ 1, pentru șoarecii de control tratați cu morfină (a doua bară din stânga) a fost de aproximativ 24, pentru șoarecii tratați cu soluție salină lipsiți de MOR (a doua bară din dreapta) a fost de aproximativ 4, iar pentru șoarecii tratați cu morfină lipsiți de MOR (bara din dreapta) a fost de aproximativ 22.

^ Înapoi sus

Legenda și descrierea textului figurii 2

Capitol – (Sus) Pentru a determina efectele aversive ale naloxonei, cercetătorii au calculat un scor de aversiune condiționată a locului (CPA) care reflectă cât de puțin timp au petrecut animalele naive de morfină și cele dependente de morfină într-o zonă în care au primit anterior naloxonă. Atât pentru șoarecii naivi, cât și pentru cei dependenți de morfină, animalele lipsite de MOR au prezentat o aversiune semnificativ redusă în comparație cu animalele de control. (Jos) Severitatea sevrajului indus de naloxonă a fost determinată ca un scor global care a inclus mai multe simptome de sevraj. Animalele lipsite de MOR habenular au avut un scor global de retragere semnificativ mai mic (adică au prezentat mai puține simptome de retragere) decât animalele de control.

Descriere text – Cele două grafice ilustrează rolul MOR-urilor din habenula medială în medierea aversiunii la naloxonă și a efectelor de retragere induse de naloxonă. Curbele și barele gri indică șoareci de control cu MOR-uri intacte, iar curbele albastre indică șoareci fără MOR-uri în habenula. (Sus) Diagrama cu bare arată relația dintre starea MOR și efectele aversive ale naloxonei, care au fost determinate folosind un scor de aversiune condiționată a locului (CPA) care reflectă cât de puțin timp au petrecut animalele într-o zonă în care au primit anterior naloxonă. Axa verticală y arată scorul CPA pe o scară de la +10 la -40. Pentru șoarecii de control naivi la morfină (bara din stânga), scorul CPA după tratamentul cu 10 mg/kg de naloxonă a fost de aproximativ -35, iar pentru șoarecii naivi la morfină fără MOR în habenula (a doua bară din stânga) a fost de aproximativ -10. Pentru șoarecii de control dependenți de morfină (a doua bară din dreapta), scorul CPA după tratamentul cu 25 mg/kg de naloxonă a fost de aproximativ -30, iar pentru șoarecii dependenți de morfină fără MOR-uri în habenulă (bara din dreapta) a fost de aproximativ -15. (Jos) Graficul liniar arată relația dintre starea MOR și retragerea indusă de naloxonă. Axa orizontală x arată timpul după administrarea naloxonei în minute, de la 0 la 20; axa verticală y arată severitatea retragerii exprimată ca un scor global de retragere pe o scară de la 0 la 30. Pentru șoarecii de control, scorul global de retragere a fost de aproximativ 6 la 0 minute, de aproximativ 19 la 5 minute, de aproximativ 22 la 10 minute, de aproximativ 16 la 15 minute și de aproximativ 16 la 20 de minute. Pentru șoarecii fără MOR în habenula, scorul global de retragere a fost de aproximativ 7 la 0 minute, de aproximativ 13 la 5 minute, de aproximativ 15 la 10 minute și de aproximativ 13 la 15 și 20 de minute.

^ Înapoi sus

Descrierea textului figurii 3

Figura prezintă un model propus al modului în care MOR din habenula medială reglează efectele aversive și de inducere a retragerii ale naloxonei. Ovalurile portocalii mari și portocalii reprezintă habenula medială. Formele gri cu un decupaj circular reprezintă MOR-urile, cercurile albastre reprezintă opioidele, iar cercurile verzi reprezintă naloxona. Săgețile albastre îndreptate în jos ilustrează efectele evenimentelor din habenula medială asupra aversiunii și simptomelor de retragere, lățimea săgeții reflectând severitatea simptomelor de aversiune/retragere. Panoul din stânga ilustrează situația normală, cu opioidele care se leagă și activează MOR-urile. Acest lucru inhibă activitatea neuronală în habenula medială, ceea ce duce la o aversiune redusă. Panoul din mijloc ilustrează efectul naloxonei. Naloxona se leagă de MOR, înlocuind opioidele. Acest lucru inactivează MOR și menține activitatea neuronală în habenula medială, rezultând o aversiune ridicată și simptome de sevraj. Panoul din dreapta ilustrează efectele atunci când celulele nu au MOR. Naloxona și opioidele nu se pot lega, iar naloxona nu poate induce efectele sale aversive. Acest lucru are ca rezultat o aversiune mai redusă și mai puține simptome de sevraj.

^ Înapoi sus