Provocarea gestionării unei erupții cutanate provocate de cetuximab
Anticorpii receptorilor factorului de creștere epidermică (EGFR), cum ar fi cetuximab, au fost aprobați pentru a fi utilizați ca tratament de primă linie, precum și ca terapie de salvare pentru cancerul de cap și gât și cancerul colorectal. Printre cele mai frecvente toxicități așteptate se numără o erupție cutanată descrisă ca fiind acneiformă. Prezența unei erupții cutanate a fost postulată pentru a prezice un rezultat mai favorabil al tratamentului pentru cancerele de cap și gât1 , dar nu și pentru cele colorectale.2 În cazul reacțiilor medicamentoase mai severe, pacienții pot necesita o întrerupere a tratamentului, despre care s-a demonstrat că reduce controlul locoregional și supraviețuirea, în special la pacienții cu cancer de cap și gât.3 Acest lucru i-a determinat pe clinicieni să afecteze terapia rapidă pentru a inversa erupția medicamentoasă. Având în vedere controversele legate de inversarea rapidă și eficientă a acestei reacții medicamentoase, acest raport își propune să abordeze situația actuală a managementului clinic folosind o vignetă reală a unui pacient.
Prezentarea cazului și rezumat
Pacientul a fost un bărbat alb în vârstă de 57 de ani, care fusese diagnosticat cu carcinom cutanat cu celule scuamoase (SCC) în stadiul 4 T4N0M1, grad 3, al țesuturilor moi postauriculare drepte, cu eroziune în mastoidul drept și boală metastatică dovedită prin biopsie care a implicat fosa supraclaviculară stângă contralaterală și plămânii bilaterali. Boala sa a devenit refractară la chimioterapie și a fost trimis pentru terapie locală paliativă la baza craniului. Din cauza dimensiunii tumorii (4 cm × 5 cm), a fost luat în considerare pentru chimioterapie de sensibilizare, dar cisplatinul nu era adecvat din cauza pierderii cronice a auzului.4 Pacientului i s-au recomandat doze de cetuximab de sensibilizare. S-a demonstrat că acest anticorp EGFR oferă beneficii similare cu cele observate cu cisplatin în tratamentul definitiv al SCC la nivelul capului și gâtului.5
Doza de încărcare standard de cetuximab a fost administrată la 400 mg/m2 pe cale intravenoasă (IV). În săptămâna următoare, doza de sensibilizare de 250 mg/m2 IV a fost administrată împreună cu radioterapia zilnică la volumele țintă. Doza săptămânală de cetuximab a continuat la 250 mg/m2. Prescripția de radioterapie a fost de 6.000 cGy în fracții zilnice de 200 cGy, cuprinzând volumul tumoral brut, așa cum a fost identificat pe o scanare tomografică computerizată cu tăieturi de 3 mm. Am folosit un aranjament al fasciculului de radioterapie cu arc necoplanar, deoarece acesta distribuie în mod inerent doza pe un volum mai mare de țesut normal, în timp ce livrează în mod conformabil cea mai mare doză la volumul tumoral brut. Ca atare, un volum al orofaringelui și cavității orale a pacientului a fost inclus în penumbra dozei de radioterapie. După ce a primit 3 doze săptămânale de cetuximab (1 doză de încărcare și 2 doze săptămânale de sensibilizare) și 2.000 cGy de radioterapie, pacientul a dezvoltat o erupție cutanată robustă de gradul 2, delimitată la nivelul feței, cu câteva leziuni dispersate pe partea superioară anterioară a toracelui. A fost consultat în departamentul de oncologie medicală și i s-a prescris doxiciclină 100 mg pe cale orală de două ori pe zi și clindamicină topică 2% unguent de două ori pe zi.
În clinica de radio-oncologie, terapia sa medicamentoasă a fost manipulată. Reacția sa cutanată la cetuximab a fost de gradul 2, manifestată prin eritem moderat cu descuamare umedă neconfluentă. Din cauza îngrijorării că pacientul ar putea dezvolta candida orală, ceea ce ar întârzia și mai mult terapia sa, antibioticele orale și topice au fost întrerupte, la fel ca și prednisonul oral. I-a fost prescrisă triamcinolonă cremă 0,1% pentru a fi aplicată de două ori pe zi pe zona feței și pe câteva zone ale peretelui toracic, precum și o apă de gură oncologică pentru a aborda mucozita neconfluentă timpurie. Imaginile alăturate arată amploarea reacției cutanate la cetuximab a pacientului la momentul inițial, înainte de inițierea tratamentului (Figura 1), la 4 zile după intervenție (Figura 2) și din nou la 6 zile după intervenție (Figura 3). Pacientul și-a dat consimțământul pentru realizarea fotografiilor și a înțeles că acestea vor fi folosite în scopuri educaționale și de publicare a cercetărilor.
După cum se poate observa din fotografii, erupția cutanată a pacientului a început să se usuce și să se exfolieze în ziua 4 după intervenție și nu au existat erupții noi. Pruritul care însoțea erupția a dispărut în întregime. În ziua 6, erupția cutanată a dispărut complet. Din cauza răspunsului la steroidul topic, pacientul a continuat cetuximab fără o modificare a dozei. I s-a recomandat să continue cu crema de triamcinolon până la încheierea cursului de chimioradioterapie.
Discuție
O erupție cutanată indusă de cetuximab este frecventă. Într-o metaanaliză din 2011 care a cuantificat gradele de severitate de la 1 la 4, aproximativ 75% dintre pacienții tratați cu un inhibitor al EGFR au prezentat o erupție cutanată. Cele mai multe dintre erupții au fost mai mici de gradul 3, iar medicamentul a fost fie redus din doză, fie a fost reținut temporar, dar în general nu a fost întrerupt.6 De remarcat este faptul că, într-un sondaj neselectat al oncologilor medicali care prescriau cetuximab, 76% au raportat reținerea medicamentului din cauza severității erupției, 60% au raportat reduceri de doză pentru o erupție medicamentoasă, iar 32% au raportat schimbarea medicamentului din cauza severității erupției.7
În studiul inițial de înregistrare farmaceutică, 76% până la 88% dintre pacienții care au primit cetuximab au dezvoltat o erupție cutanată, dintre care 17% au fost cel puțin de gradul 3. Recomandările farmaceutice pentru gestionarea erupției cutanate medicamentoase includ o amânare a administrării medicamentului timp de până la 2 săptămâni pentru o erupție cutanată de grad 3 sau mai puțin și întreruperea utilizării medicamentului dacă nu există nicio ameliorare clinică după 2 săptămâni.8 Biopsiile erupției cutanate confirmă o reacție inflamatorie supurativă separată de o reacție acneică infecțioasă,9 ceea ce duce la recomandarea de a trata cu terapie steroidică topică. În anumite circumstanțe, reacția medicamentoasă se poate infecta sau poate implica paronichia, adesea legată de Staphylococcus aureus.10 În ciuda a ceea ce altfel ar fi o problemă abordată de terapia medicală antiinflamatorie, aspectul clinic al erupției cutanate marcate de pustule, cuplat cu starea de imunodepresie relativă a unui pacient cu cancer, i-a determinat pe oncologii medicali să prescrie terapie antibiotică.
Pentru a aborda numeroasele rapoarte de la o singură instituție privind managementul erupției cutanate EGFR, au fost publicate mai multe ghiduri. Cel mai timpuriu ghid – după un raport conform căruia cetuximabul și radioterapia concomitentă au fost superioare radioterapiei singure în cancerul local avansat al capului și gâtului, care a documentat o incidență de 23% a toxicității cutanate de cel puțin gradul 3 în brațul cetuximab1 – a încercat să noteze gravitatea erupției cutanate în conformitate cu criteriile comune de terminologie pentru evenimente adverse (CTCAE) ale Institutului Național de Cancer (NCI). Conform acestor criterii, autorii au definit toxicitatea de gradul 2 ca fiind un eritem moderat până la vioi, cu descuamare umedă peticită, limitată în principal la pliurile și pliurile pielii. Toxicitatea de gradul 3 a fost descrisă ca descuamare umedă, alta decât pliurile și pliurile pielii, cu sângerare indusă de traumatisme minore, iar toxicitatea cutanată de gradul 4 a fost definită ca necroză sau ulcerație cutanată a dermului pe toată grosimea, cu sângerare spontană din zona implicată. Autorii au continuat să descrie un algoritm de tratament în funcție de grad, care includea spălarea delicată a pielii, menținerea acesteia uscată și utilizarea de agenți antiinflamatori topici, inclusiv steroizi. Antibioticele ar trebui utilizate în prezența unei infecții suspecte după cultivarea zonei, iar toxicitatea de gradul 4 ar trebui să fie trimisă la un centru de îngrijire a plăgilor.11
Într-o declarație de consens a National Comprehensive Cancer Network, autorii au remarcat că majoritatea recomandărilor de management erau anecdotice. Aceștia au recomandat să nu se utilizeze astringenți și alți agenți de uscare, deoarece aceștia exacerbează durerea. Alegerea finală a steroizilor topici sau a antibioticelor s-a bazat în întregime pe o judecată subiectivă, având în vedere absența datelor prospective.12
Un raport al unei conferințe spaniole de consens a argumentat împotriva oricărei profilaxii împotriva unei reacții cutanate, alta decât menținerea pielii curate și uscate.13 Autorii raportului au recomandat să nu se spele pielea afectată de mai mult de două ori pe zi pentru a evita uscarea excesivă și au pledat pentru creme hidratante și debridarea crustelor cutanate cu hidrogeluri pentru a reduce suprainfecția și sângerarea.13 Autorii au remarcat, de asemenea, că unele ghiduri au sugerat că steroizii topici ar putea exacerba o erupție cutanată,14 dar au concluzionat că steroizii topici sunt benefici atâta timp cât sunt utilizați timp de mai puțin de 2 săptămâni. Orice utilizare a antibioticelor ar trebui să se bazeze pe dovezi clare ale unei infecții.13
În prima modificare a scalei de clasificare a erupțiilor cutanate CTCAE a NCI, un grup internațional a abordat numărul tot mai mare de rapoarte din literatura de specialitate care sugerează că scala de toxicitate anterioară era posibil inadecvată în recomandările sale pentru tratamentul adecvat. Scala inițială definise doar reacția cutanată și nu și ce tratament ar trebui administrat; prin urmare, în actualizare, descrierile pentru gradele 1 și 2 de toxicitate au rămas neschimbate, dar antibioticele orale au fost recomandate pentru leziunile de gradul 3, iar antibioticele parenterale cu grefă de piele au fost necesare în cazul toxicității de gradul 4.15
Un grup de experți asiatici a sugerat modificarea scalei de dermatită de bioradioterapie, definind o dermatită de gradul 3 ca fiind >50% descuamare umedă a câmpului implicat cu formarea de leziuni confluente din cauza tratamentului. Aceștia au recomandat atât terapia topică, cât și cea orală, îngrijirea plăgilor și posibila spitalizare în cazurile severe. Grupul a sugerat steroizi topici și sistemici și antibiotice.16
În cele din urmă, într-un raport de consens italian, membrii au modificat din nou clasificarea toxicității cutanate și au fost considerabil mai agresivi în ceea ce privește recomandările de gestionare. Aceștia au definit toxicitatea de gradul 2 ca fiind pustule sau papule care acoperă între 10% și 30% din suprafața corporală, cu potențial prurit sau sensibilitate. Aceștia au remarcat, de asemenea, impactul psihosocial al toxicităților cutanate asupra pacienților și limitările activităților lor de zi cu zi. Aceștia au recomandat cremă de vitamina K1 (menadionă), antibiotice topice, steroizi topici de potență intermediară și antibioterapie orală timp de până la 4 săptămâni pentru toxicitatea de gradul 2. În ciuda acestui tratament agresiv, autorii au recunoscut că utilitatea steroizilor și antibioticelor topice era necunoscută. Aceștia au definit toxicitatea de gradul 3 ca fiind pustule sau papule care acoperă mai mult de 30% din suprafața corpului, cu semne de posibil prurit și sensibilitate. Activitățile de zi cu zi și de autoîngrijire au fost afectate și au existat dovezi ale unei suprainfecții. Grupul a sugerat utilizarea de antibiotice în așteptarea rezultatelor culturii, prednison oral, antihistaminice și analgezice orale. Terapia topică nu a fost inclusă.17 Este demn de remarcat faptul că numai panelul italian a recomandat utilizarea cremei cu vitamina K1. Într-un studiu prospectiv de fază 2, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat pe 30 de pacienți, menadiona nu a prezentat niciun beneficiu clinic în ceea ce privește reducerea severității leziunilor cutanate provocate de cetuximab.18
Figura 4 ilustrează abordarea noastră instituțională pentru tratarea erupțiilor cutanate provocate de cetuximab pe baza unei combinații a abordărilor spaniole și a NCI.
Alegerea finală a terapiei pentru a gestiona o erupție cutanată provocată de cetuximab trebuie să fie specifică pacientului și tratamentului. Abordarea noastră instituțională, la fel ca cea a seriei spaniole13, este de a evita chimioprofilaxia împotriva unei erupții cutanate; mai degrabă, recomandăm spălarea zilnică a pielii cu un săpun delicat, urmată de clătire temeinică și uscare adecvată, neagresivă. S-a demonstrat că hidratarea pielii intacte reduce exfolierea, iar noi am încorporat această abordare în regimul nostru.19
La pacientul nostru, al cărui volum tumoral de radioterapie la nivelul capului și gâtului a inclus o porțiune din cavitatea bucală și orofaringe, terapia sistemică cu antibiotice și steroizi ar duce probabil la complicații suplimentare cu dezvoltarea candidozei orale. Prin urmare, în timp ce severitatea reacției a rămas de gradul 2, a părut adecvată tratarea doar cu steroizi topici de potență intermediară și curățarea pielii. Dacă reacția ar fi devenit mai severă, atunci ar fi fost obținute culturi pentru a ne ghida decizia privind terapia cu antibiotice. Răspunsul pacientului nostru la steroizii topici a fost previzibil și eficient, iar acesta a putut continua tratamentul oncologic.