Modificări tipice ale proteinelor și ale lanțurilor laterale mediate de ROS/RNS. Această figură descrie unele dintre principalele modificări reversibile și ireversibile ale proteinelor cauzate de ROS/RNS. Partea superioară prezintă diferite modificări pe care le pot suferi unele proteine în celulele expuse la stresul oxidativ. Unele dintre acestea sunt modificări oxidative reversibile (caseta verde), care pot fi inversate de mașinăria enzimatică celulară (a se vedea textul de mai jos); o altă cale reversibilă este modificarea de către enzimele celulare, care apare ca răspuns la stresul oxidativ (caseta galbenă). Aceste modificări pot fi induse direct de ROS/RNS sau prin reacții enzimatice ca răspuns la ROS/RNS sau la o stare redox schimbată a celulei; un exemplu comun în acest sens este așa-numita S-glutationilare, indusă în principal de oxidarea reziduurilor de cisteină și inversată în mod enzimatic . O altă categorie este reprezentată de formarea de modificări oxidative ireversibile de către ROS/RNS care nu pot fi inversate de enzimele celulare (portocaliu). Astfel de proteine sunt de obicei recunoscute și degradate de sisteme enzimatice celulare specializate . Partea inferioară a figurii enumeră modificările oxidative ale proteinelor, clasificate în funcție de principiile generale sau de reacțiile specifice ale lanțurilor laterale ale aminoacizilor. Modificările reversibile se regăsesc în principal în reziduurile de cisteină și metionină, singurii doi aminoacizi care pot fi reduși/reparați de către mașinăria enzimatică antioxidativă celulară. Sulfoxidul de metionină (MetSO) poate fi redus de metionină sulfoxid reductazele Msr-A (specifică pentru stereoizomerul S) și Msr-B (specifică pentru stereoizomerul R al MetSO); ambele (Msr-A/B) utilizează tioredoxina (Th-(SH)2) ca elemente reducătoare; după aceasta, Th-(S-S) este redusă din nou la Thr-(SH)2 de către enzima tioredoxină reductază, într-un mod consumator de NADPH. Celălalt reziduu de aminoacid foarte sensibil la ROS/RNS este cisteina. Oxidarea sa determină în proteine legături încrucișate intra- sau intermoleculare (disulfuri). La fel ca MetSO, cisteina poate fi redusă de către tioltransferaze, care utilizează fie glutationul (GSH), fie tioredoxina redusă (Th-(SH)2) pentru a reduce o disulfură (-S-S-) în două grupe -SH separate (sulfhidrile). Dintre diferitele etape ale oxidării cisteinei, numai formarea radicalului cisteinil (proteină-Cys-S-) și oxidarea la acidul sulfenic (proteină-Cys-SOH) este reversibilă, în timp ce oxidarea la acidul sulfinic și sulfonic este ireversibilă, în ciuda unei singure excepții cunoscute și foarte specializate: sulfiredoxina este de fapt capabilă să reducă acidul sulfinic (proteină-Cys-SO2H) în peroxiredoxine într-o reacție consumatoare de ATP . O pierdere a grupărilor SH poate avea ca rezultat o proastă/nepliere a proteinei, inactivarea (centrul catalitic), scăderea capacității antioxidante, precum și pierderea unor funcții specifice. Variația modificărilor proteice ireversibile le depășește cu mult pe cele reversibile și au în comun faptul că nu pot fi reparate/reducute de către mașinăria antioxidativă a celulei. Astfel de modificări generale (câmpul de descriere din stânga din partea inferioară a acestei figuri) pot fi induse de atacuri ale radicalilor foarte reactivi, cum ar fi hidroxilul, care sunt capabili să inducă fragmentarea proteinei, în timp ce atacul asupra glicinei pare să joace un rol major, precum și asupra prolinei, histidinei și lizinei; în plus, histidina este importantă în formarea de legături încrucișate covalente . Alte evenimente sunt de- și transaminarea (a reziduurilor de glutamină și asparagină) care chiar pot avea loc în mod spontan și nu trebuie să fie mediate/induse de ROS/RNS . În plus, a fost demonstrată formarea așa-numiților produse finale de glicare avansată (AGE): Nε-carboximetilizina (CML) și Nε-carboxietilizina (CEL), precum și diferiți dimeri de glioxal-lizină (GOLDs) și dimeri de metilglioxal-lizină (MOLDs) sau pentosidină . Aceste AGE sunt produse de zaharuri și proteine, formând proteine glicate care pot apărea și de la metilglioxal, un agent puternic de glicație derivat din trioze. Foarte predispuse la modificări oxidative sunt și lipidele dintr-o celulă. După deteriorarea mediată de ROS/RNS, se formează, printre altele, aldehide foarte reactive, care sunt capabile să reacționeze cu proteinele. Principalele aldehide reactive sunt 4-hidroxi-2,3-nonenal (HNE, unul dintre cei mai abundenți produși ai peroxidării lipidelor, o aldehidă bifuncțională, capabilă să reticuleze covalent proteinele prin reacție cu cisteina, lizina sau histidina, urmată de reacția cu un reziduu de lizină al unei alte proteine) , 4-hidroxihexenal (HHE), malondialdehidă (MDA, formează Nε-malondialdehidelizină cu reziduuri de lizină sau produsul de adaos fluorescent 1,4-dihidropiridină-3,5-dicarbaldehide) . Aldehidele glioxal și acroleină reacționează în principal cu lizina, arginina și histidina. Produsele finale corespunzătoare ale reacțiilor menționate sunt denumite în literatura de specialitate „produse finale avansate de peroxidare a lipidelor” (ALE). O etapă tipică în fragmentarea coloanei vertebrale a proteinei este formarea unui radical alcoxil în cadrul proteinei, care se poate descompune fie prin așa-numitele căi de diamidă, fie prin cea de α-aminare . Modificările oxidative ireversibile ale reziduurilor specifice prezintă o mare varietate, dar în sistemele biologice pot fi găsite mai multe modificări predominante, unele dintre ele fiind enumerate în câmpul de descriere din dreapta din partea inferioară a acestei figuri. În celule, formarea de 3-nitrotirozină este, în principal, un indiciu al prezenței peroxinitritului (ONOO-) și, astfel, detectarea imunochimică a 3-nitrotirozinei a devenit un marker cantitativ și calitativ pentru oxidarea proteinelor mediată de ONOO- . Ditirozinele se formează în principal prin reacția a doi radicali tirozilici . Aceștia se pot forma prin reacția lanțurilor laterale ale tirozinei cu radicalii hidroxil, hipoclorit sau peroxinitrit . În plus, hidroxilarea fenilalaninei, tirozinei și triptofanului, mediată de radicalii hidroxil, joacă un rol important, precum și reacții comparabile ale histidinei, formând 2-oxohistidină . Carbonilii proteici sunt cea mai abundentă modificare oxidativă a proteinelor – rata lor de formare este de aproximativ 10 ori mai mare decât pentru orice altă modificare oxidativă a proteinelor. Carbonilii proteici se formează în principal prin oxidarea lanțurilor laterale ale valinei, leucinei, izoleucinei, lizinei, glutaminei, argininei și prolinei. Datorită prezenței lor ridicate și stabilirii unor metode ușor de manevrat, carbonilii proteici sunt cei mai des utilizați markeri cantitativi ai modificării oxidative a proteinelor. (Pentru interpretarea referințelor la culoare din legenda acestei figuri, cititorul este invitat să consulte versiunea web a acestui articol.)

.