INTRODUCERE

Produsele de combinare sunt definite ca produse terapeutice care combină două sau mai multe produse (medicament/dispozitiv, produse biologice/dispozitiv, produse biologice/medicamente sau medicamente/dispozitive/biologice) reglementate și vândute ca o singură unitate. Pe măsură ce aceste terapii și tratamente farmaceutice și biologice au evoluat, la fel a evoluat și nevoia de a dezvolta mecanisme de administrare adecvate pentru aceste aplicații. Atunci când se dezvoltă un produs combinat, există multe lucruri care trebuie luate în considerare – relațiile dintre dezvoltarea dispozitivului și produsul farmaceutic sau biologic, stabilirea timpurie a strategiilor de reglementare și clinice, înțelegerea nevoilor utilizatorilor, determinarea cerințelor de produs, precum și variația de fabricație a dispozitivului.

STRATEGIA DE DEZVOLTARE & SCALING

Un proces eficient de dezvoltare a unui produs combinat începe cu înțelegerea strategiilor de reglementare/clinice. Crearea de strategii din timp va ajuta la asigurarea că dezvoltarea dispozitivului este aliniată cu dezvoltarea farmaceutică (medicament) sau biologică și cu cerințele de reglementare aplicabile, reducând, la rândul său, timpul de introducere pe piață.

O strategie integrată de reglementare/clinică reduce în mod semnificativ riscurile produsului la începutul dezvoltării, precum și numărul de întrebări din partea agenției de evaluare.

Strategia de reglementare
Solicitările de reglementare a produselor combinate implică îndeplinirea cerințelor privind medicamentele/biologice și o versiune la scară redusă a fișierului istoric de proiectare a dispozitivului. Cantitatea de documentație privind dezvoltarea dispozitivului poate varia în funcție de agenția de reglementare principală, pe baza modului primar de acțiune al produsului (PMOA), care analizează documentația (dispozitiv – CDRH, medicament – CDER sau biologic – CBER). Desemnarea PMOA cu cea mai simplă formă de utilizare preconizată este cheia pentru accelerarea prezentării. În consecință, există două întrebări care trebuie luate în considerare.

Ce este PMOA al produsului combinat?
PMOA este componenta terapeutică principală care reduce la zero utilizarea preconizată a produsului combinat. De exemplu, în cazul unui stent cu eliberare de medicamente pentru deschiderea arterelor bolnave, PMOA este capacitatea dispozitivului de a deschide artera. Medicamentul oferă un PMOA secundar ca „ajutor”. În acest exemplu, produsul va fi probabil prezentat prin intermediul Centrului pentru Dispozitive și Sănătate Radiologică (CDRH) al FDA, care aprobă și avizează dispozitivele medicale. În cazul în care PMOA este legată de componenta medicamentoasă a unui produs medicamentos/dispozitiv, Centrul pentru evaluarea și cercetarea medicamentelor (CDER) ar fi centrul principal al FDA. Agenția de examinare desemnată poate/nu poate fi implicată în inspecțiile cGMP/PAI pentru instalațiile înregistrate. Cu toate acestea, agenția principală externalizează, de obicei, examinarea celeilalte părți componente către omologii săi.

În cele din urmă, sponsorul trebuie să definească PMOA. Companiile care se străduiesc să determine PMOA pot depune o cerere de desemnare (RFD), permițând FDA să dea o decizie obligatorie. În cazul în care nu este clar, agenția va folosi un algoritm pentru a clasifica PMOA dispozitivului.

Ce cereri de introducere pe piață & vor fi necesare?
În funcție de PMOA și de centrul principal al FDA, un producător poate fi obligat să se supună unor studii clinice folosind una sau mai multe dintre următoarele – scutire pentru dispozitive experimentale (IDE) pentru un dispozitiv și medicament nou experimental (IND) sau cerere de medicament nou (NDA) pentru un medicament. Determinarea căii de depunere este esențială pentru a înțelege strategia de testare clinică. În consecință, această cunoaștere ajută la identificarea calendarului de dezvoltare a dispozitivului și a nivelului de robustețe a produsului necesar înainte ca depunerea să poată avea loc.

Strategia clinică
Strategia clinică stabilește etapele critice pentru dezvoltarea dispozitivului, cum ar fi momentul în care sunt necesare prototipuri de fezabilitate sau dezvoltarea electronică și software la nivel de placă de bază. Aceste etape de referință continuă pe parcursul procesului până la momentul în care trebuie finalizate testele de verificare a proiectului și trebuie să fie disponibil un produs echivalent comercial. Studiile clinice timpurii pot fi efectuate cu prototipuri de dispozitive care produc tehnologia de bază esențială a dispozitivului, dar nu necesită dispozitivul în configurația sa comercială finală. Cu toate acestea, există un moment în care dispozitivul trebuie să fie „asemănător producției” și să fie fabricat în conformitate cu cGMP complete, verificat în raport cu cerințele de intrare a proiectului și validat pentru a demonstra că îndeplinește utilizarea și nevoile prevăzute. Acesta este momentul în care este valoros să existe o strategie integrată de reglementare/clinică între client și CMO/furnizor.

Este imperativ ca echipa de dezvoltare a dispozitivului să înțeleagă etapele critice de dezvoltare a medicamentelor, astfel încât să se aplice resurse adecvate și să se poată determina dacă dispozitivul va atinge nivelurile de performanță și repetabilitate necesare pentru a conduce o dezvoltare eficientă a medicamentelor. Înțelegerea din timp a calendarului clinic ajută la asigurarea faptului că se ia în considerare cea mai eficientă abordare prin scalarea adecvată a strategiei de dezvoltare.

Unde vor avea loc studiile este, de asemenea, important; tinde să fie mai ușor să se înroleze pacienți și mai puțin costisitor să se efectueze studii în afara SUA. Cu toate acestea, FDA poate fi mai puțin dispusă să accepte datele clinice din cauza încrederii în planul de studiu al sponsorului privind datele clinice și integritatea datelor în sine. Odată cu orientările din 2015 cu privire la acest subiect, firmele au orientări mai clare și o cale mai bună de acceptare.

Înțelegerea nevoilor produsului
Definirea nevoilor utilizatorului, ale afacerii sau ale părților interesate este fundamentală pentru dezvoltarea unui produs care va avea succes. Pentru a satisface aceste nevoi, produsul trebuie să fie:

• Util – să satisfacă o nevoie specifică

• Utilizabil – ușor de înțeles și de manipulat

• Dezirabil – atrăgător pentru utilizatorul vizat, astfel încât va fi adoptat în utilizarea lor zilnică

• Fabricabil – rezultatul procesului este fidel valorii reale sau țintei dorite și repetabil

Un proces integrat de dezvoltare a produsului, care combină principiile de proiectare centrată pe om cu o filosofie solidă de proiectare pentru fabricație, îmbunătățește probabilitatea de succes și viteza de introducere pe piață. De asemenea, sunt necesare niveluri adecvate de cercetare a proiectării pentru a înțelege pe deplin nevoile utilizatorilor.

CERINȚELE PRODUSULUI

Nevoile utilizatorilor și ale părților interesate identificate în timpul dezvoltării dispozitivului sunt apoi transpuse în cerințe de intrare a proiectării (cerințe ale produsului) – cu un nivel de detaliu ingineresc – și, în cele din urmă, în specificații de fabricație. Produsele combinate constau din mai multe subsisteme care trebuie să fie bine definite și înțelese pentru a se asigura că produsul va funcționa conform destinației. Atunci când software-ul și electronica fac parte integrantă din dispozitivul de administrare a medicamentului, există o complexitate suplimentară de dezvoltare. În timp ce unele cerințe pot fi analizate în mod independent, trebuie dezvoltat un set de cerințe pentru integrarea medicamentului și a dispozitivului împreună – cu accent pe modul în care fiecare parte constitutivă poate avea efecte negative asupra celeilalte.

După ce este stabilit profilul produsului țintă (TPP) al substanței medicamentoase, corelarea acestuia cu aspectele legate de știința materialelor din dezvoltarea dispozitivului este esențială pentru lucruri precum stabilitatea, toxicitatea și studiile ADME. O modalitate de a defini mai clar această relație este la începutul dezvoltării, cu utilizarea Quality-by-Design (QbD). QbD (punctul de vedere al medicamentului) și dovada de concept (dispozitiv) nu se exclud reciproc. Prin dezvoltarea unui spațiu de proiectare, QbD ajută la stabilirea profilului produsului-țintă (TPP) al substanței medicamentoase. Cu toate acestea, spațiul de proiectare pentru TPP ar putea fi influențat de proprietățile materialelor (dispozitivul de administrare a medicamentului) în care se realizează contactul cu produsul. Această interacțiune potențială în timp (stabilitate) poate, eventual, să modifice eficacitatea medicamentului, sterilitatea etc., ceea ce, la rândul său, scade eficacitatea și eficiența produsului medicamentos pentru efectul terapeutic.

Performanța medicamentului
Exigențele care se concentrează doar pe medicament descriu, de obicei, modul în care molecula și formula trebuie să fie configurate astfel încât medicamentul să aibă efectul dorit odată ce interacționează cu pacientul. Aceste cerințe includ adeseori farmokinetica, farmodinamica și alte definiții ale performanței farmacologice.

Performanța dispozitivului
Exigențele specifice dispozitivului descriu de obicei modul în care dispozitivul va interacționa cu utilizatorul și cum va fi pregătit medicamentul pentru administrare. Ingineria factorilor umani, cercetarea în domeniul designului și designul industrial (cunoscute colectiv sub denumirea de design centrat pe om) au toate un rol semnificativ în stabilirea acestor cerințe ale dispozitivului. Modul în care dispozitivul este utilizat este esențial pentru a se asigura că medicamentul este administrat conform destinației. Produsele combinate ar trebui să fie ușor de utilizat și, în timpul procesului de dezvoltare, ar trebui să se evalueze nivelurile adecvate de risc pentru utilizator. Studiile formale de utilizabilitate, la începutul procesului de dezvoltare, informează proiectarea dispozitivului și studiile de performanță tehnică.

Droguri & Integrarea dispozitivelor
Elaborarea cerințelor pentru situațiile în care dispozitivul influențează performanța medicamentului este cea mai dificilă parte a acestui proces. Un parteneriat între echipele de dezvoltare a medicamentului și a dispozitivului este esențial pentru succes, împreună cu o înțelegere a nevoilor fiecărui grup (educație bilaterală). Companiile de dezvoltare a dispozitivelor trebuie să înțeleagă mecanismele de dispersie a medicamentului (de exemplu, aerosol, transdermic, subcutanat) pentru a identifica caracteristicile dispozitivului care pot avea un impact asupra administrării medicamentului. În mod similar, companiile de dezvoltare a medicamentelor trebuie să înțeleagă fabricarea și variația dispozitivelor, acordând în același timp atenție selecției materialelor – aceasta ar putea avea un impact asupra eliberării și performanței medicamentelor.

Ambele grupuri trebuie, de asemenea, să înțeleagă natura dezvoltării dispozitivelor și natura clinică a dezvoltării medicamentelor, astfel încât aceste interfețe critice să poată fi identificate, cuantificate și stabilizate din timp și să genereze date clinice solide. Următoarele sunt exemple de interfețe medicament/dispozitiv și modul în care ambele grupuri pot genera cerințe.

Sistemul de închidere a containerelor
Dispozitivele sunt deseori considerate o parte sau totalitatea unui sistem de închidere a containerelor (CCS). Conform Ghidului FDA pentru industrie-Sisteme de închidere a containerelor pentru ambalarea medicamentelor de uz uman și a produselor biologice, „Un sistem de închidere a containerelor se referă la suma componentelor de ambalare care, împreună, conțin și protejează forma farmaceutică. Aceasta include componentele ambalajului primar și componentele ambalajului secundar, în cazul în care acestea din urmă sunt destinate să ofere protecție suplimentară produsului medicamentos.” Această distincție critică este importantă deoarece fiolele, fiolele, fiolele, flacoanele sau componentele turnate pe care o companie le folosește pentru a adăposti un medicament trebuie să fie testate împreună cu medicamentul și să fie considerate un „întreg” pe tot parcursul procesului de dezvoltare a produsului.

Integritatea și eficacitatea produsului medicamentos sunt aspecte suplimentare pentru care CCS trebuie să fie testate temeinic împotriva condițiilor de limită de eșec. Orice încălcare potențială a unui CCS pentru un produs steril, parenteral sau injectabil ar putea introduce subproduse, toxine, impurități sau alte materiale străine care ar putea avea un impact asupra profilului de stabilitate al produsului medicamentos; produsul medicamentos ar putea fi mai puțin eficace pentru starea de boală vizată, reacțiile adverse s-ar putea manifesta din cauza materialelor străine sau a produsului degradat sau s-ar putea întâmpla o combinație a celor două. CCS trebuie să permită integritatea produsului de-a lungul întregului lanț de aprovizionare până la sfârșitul perioadei de expirare.

Formulație
Formulația medicamentului poate avea un impact asupra modului în care medicamentul se deplasează, interacționează cu acesta și este administrat prin intermediul dispozitivului. Unele formulări pot fi sensibile la forfecarea moleculară și necesită o livrare lentă și laminară prin dispozitiv, în timp ce alte formulări (în special inhalatoarele) pot avea sarcini statice ridicate care se atrag de plastic, necesitând materiale pentru dispozitive care să disipeze electricitatea statică. În plus, unele formulări trebuie să fie dezvoltate având în vedere intenția dispozitivului și metoda de sterilizare. Unele substanțe, în special peptidele, sunt extrem de labile la căldură, unde moleculele proteice se pot descompune, se pot degrada sau se pot altera într-o nouă formă cu profiluri ridicate de impurități care pot deveni toxice dacă sunt administrate.

Dispozitiv
Dispozitivul poate avea un impact semnificativ asupra performanței produsului. În primul rând, dispozitivul este interfața primară cu utilizatorul, controlând partea utilizatorului din modul de administrare a medicamentului. Ingineria factorilor umani și designul industrial ar trebui să influențeze această parte a dezvoltării dispozitivului. Dispozitivul este mijlocul prin care medicamentul este presat, extrudat, inhalat sau „livrat” în alt mod pacientului. Cerințele care stabilesc poziția medicamentului – înainte de eliberare, calea de eliberare, metoda de activare a eliberării – toate acestea au un impact asupra cantității (volumului) și ratei (timpului) în care medicamentul intră în pacient.

VARIAȚIA DE FABRICAȚIE A DISPOZITIVULUI
Este cunoscut faptul că dispozitivul A nu este același cu dispozitivul B atunci când este privit la o scară micro. Aici intră în joc specificațiile. Un dispozitiv va fi fabricat conform unor specificații care, cel mai adesea, controlează dimensiunea unei caracteristici și/sau poziția acesteia în raport cu o altă caracteristică. Acest lucru este foarte important de înțeles, în special pentru cei cu experiență în domeniul farmaceutic sau biologic. Un dispozitiv este format din mai multe componente, fiecare cu mai multe caracteristici și fiecare caracteristică necesitând un anumit nivel de toleranță de fabricație, ceea ce creează mult spațiu pentru variația performanțelor dispozitivului.

Specificațiile sunt derivate din cerințe; cu toate acestea, specificațiile nu sunt ele însele cerințe. Dacă cerința unei seringi cu arc este de a administra medicamentul în 1-2 secunde de la acționare, echipa dispozitivului trebuie să creeze specificații și toleranțe de fabricație pentru a genera acest rezultat.

În următorul exemplu, vâscozitatea medicamentului are nevoie de o specificație pentru ca acest sistem să îndeplinească cerința. În mod similar, diferitelor caracteristici ale acestei seringi simple cu arc li se aplică specificații și toleranțe pentru a îndeplini această cerință.

• Diametrul interior al seringii: 1.00 mm +/- 0,05 mm

• Diametrul exterior al pistonului: 1,10 mm +/- 0,05 mm

• Diametrul interior al acului: 0,3 mm +/- 0,01 mm

• Vâscozitatea medicamentului: XXXX +/- XXXX

• Frecvența arcului: XXXX +/- XXXX

Fabricantul seringii este responsabil pentru a se asigura că seringile respectă specificația de 1,00 mm +/-0,05 mm. Producătorul pistonului este responsabil pentru a se asigura că pistoanele îndeplinesc specificația de 1,10 mm +/- 0,05 mm și așa mai departe.

În mod similar, atunci când sunt implicate software și electronice, pot fi dezvoltați din timp algoritmi complecși pentru a îndeplini o funcție folosind unul, două sau trei dispozitive prototip. În timpul dezvoltării, echipele de software și electronică trebuie să înțeleagă toleranțele producătorului pentru senzori, procesoare și altele asemenea, precum și pentru componentele turnate sau fabricate. Dezvoltarea de software poate necesita o dezvoltare continuă pe măsură ce sunt produse unități suplimentare și începe variația componentelor.

Așteptările de reglementare privind managementul configurației pentru dispozitivele medicale cu platforme software nu ar trebui să fie trecute cu vederea. Managementul configurației asigură că configurațiile asbuilt sunt conforme cu cerințele lor documentate și sunt construite conform versiunilor corecte ale acestor documente. Un model de capacitate de gestionare a configurației ar trebui să fie stabilit din primele etape de dezvoltare a dispozitivului până la sfârșitul duratei de viață.

Toleranțele corecte pentru diferite caracteristici
Parteneriatele cu producătorul în timpul procesului de proiectare sau colaborarea cu o companie de dezvoltare a dispozitivelor care înțelege cu adevărat procesul de fabricație asigură că primele concepte nu depind de caracteristici ale componentelor care nu pot fi produse în volume mai mari. Atunci când se fabrică o singură componentă sau un volum redus de componente, se pot obține adesea toleranțe mai mici. Cu toate acestea, în cazul unor volume mai mari, mai multe variații sunt introduse în procesul de fabricație.

Testări de caracterizare
După ce specificațiile și toleranțele inițiale sunt stabilite (cu aportul fabricării), piesele pot fi prototipate la limitele lor de specificație pentru a determina dacă toleranțele sunt adecvate. Atunci când performanța este caracterizată în funcție de o gamă de dimensiuni ale caracteristicilor, se face adesea referire la testarea de caracterizare. Acest lucru oferă încredere că specificațiile și toleranțele de fabricație vor avea ca rezultat un produs care va îndeplini cerințele atunci când va fi fabricat în volume comerciale. Caracteristicile de prototip, la limitele lor de mărime, permit perfecționarea software-ului și a algoritmilor complecși care pot avea o interfață cu utilizatorul sau pot fi responsabili pentru controlul unui anumit aspect al administrării medicamentului.

Testările de caracterizare, integrate în procesul de dezvoltare, sunt esențiale pentru a înțelege modul în care interacțiunile dintre medicament și dispozitiv vor fi observate în timpul fabricării la scară reală. Această activitate poate fi planificată și executată ca parte a strategiei, mai degrabă decât rezolvarea erorilor/defectelor odată ce variația componentelor intră în proces.

SURPRIZĂ
Există multe lucruri de luat în considerare atunci când se dezvoltă un produs combinat și o șansă mai mare de succes cu implicarea timpurie în proiectare și luarea în considerare cu atenție a nevoilor de cunoștințe ale tuturor. Înainte de a începe dezvoltarea produsului dvs. combinat, luați în considerare următoarele:

• Stabilirea timpurie a strategiei de reglementare și clinică va ajuta la asigurarea unei dezvoltări la scară adecvată a dispozitivului care să îndeplinească cerințele de reglementare și să fie în concordanță cu etapele clinice.

• Nevoile utilizatorului și ale părților interesate reprezintă fundamentul dezvoltării produsului și ajută la asigurarea dezvoltării produsului potrivit.

• Exigențele produsului asigură că produsul a fost construit corect și trebuie să fie determinate pentru:

  – Performanța medicamentului
  – Performanța dispozitivului
  – Performanța integrării medicamentului/dispozitivului

• Variația de fabricație a dispozitivului trebuie să fie înțeleasă și proiectată pentru. Trebuie efectuate teste de caracterizare pentru a înțelege impactul specificațiilor și toleranțelor de fabricație asupra performanței produsului.

Pentru a vizualiza acest număr și toate numerele anterioare online, vă rugăm să vizitați www.drug-dev.com.

.