Abstract

Am evaluat dacă adăugarea de melatonină la alprazolam are efecte superioare de premedicație în comparație cu oricare dintre medicamente singur. Un studiu prospectiv, dublu orb, controlat cu placebo, a repartizat în mod aleatoriu 80 de pacienți adulți (ASA 1&2) cu un scor analogic vizual (VAS) pentru anxietate ≥3 pentru a primi un comprimat care conținea o combinație de alprazolam 0,5 mg și melatonină 3 mg, alprazolam 0,5 mg, melatonină 3 mg sau placebo pe cale orală cu 90 min înainte de o anestezie standard. Punctele finale primare au fost modificarea scorului de anxietate și sedare la 15, 30 și 60 min după premedicație și numărul de pacienți cu pierderi de memorie pentru cele cinci imagini prezentate la diferite momente de timp, atunci când au fost evaluate după 24 h. Au fost utilizate, după caz, ANOVA cu o singură cale, analiza de varianță cu măsuri repetate Friedman, Kruskal Wallis și testele chi pătrat. Combinația de medicamente a produs reducerea maximă a VAS de anxietate (3 (1,0-4,3)) față de valoarea inițială la 60 min (). Scorurile de sedare la diferite momente de timp și numărul de pacienți care nu au recunoscut imaginea prezentată la 60 min după premedicație au fost comparabile între medicamentul combinat și alprazolamul singur. Adăugarea de melatonină la alprazolam a avut o anxioliză superioară în comparație cu medicamentele singure sau cu placebo. Adăugarea melatoninei nu a înrăutățit nici scorul de sedare și nici efectul amnezic al alprazolamului singur. Acest studiu a fost înregistrat, aprobat și eliberat de ClinicalTrials.gov. Număr de identificare: NCT01486615.

1. Introducere

Benzodiazepinele sunt printre cele mai populare medicații preoperatorii pentru a produce anxioliză, amnezie și sedare pentru pacienții care vin pentru intervenții chirurgicale . Benzodiazepinele sunt raportate ca fiind asociate în mod paradoxal cu creșterea episoadelor de excitare în timpul somnului, neliniște și efecte de mahmureală . Alprazolamul, o benzodiazepină din clasa medicamentelor antipsihotice, este mai anxioselectiv decât alte premedicamente din acest grup, cum ar fi midazolam, lorazepam sau diazepam . S-a raportat, de asemenea, că prezintă episoade de excitare .

Melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina), un hormon pineal endogen, atunci când este administrat pe cale orală ca premedicament, determină, de asemenea, anxioliză și sedare preoperatorie . Ea nu afectează nici abilitățile cognitive și psihomotorii și nici calitatea recuperării . Proprietățile sale anxiolitice, sedative, hipnotice, analgezice, antiinflamatorii, antioxidative și cronobiotice o disting ca o alternativă atractivă de premedicament .

Benzodiazepinele sunt asociate cu suprimarea nivelurilor de melatonină endogenă pentru a arăta probabil episoadele crescute de excitare în timpul somnului, neliniștea și efectele hang over . Avem ipoteza că episoadele de excitare produse de alprazolam pot fi reduse prin combinarea acestuia cu melatonină exogenă, prin urmare ar putea promova un somn sănătos pentru a îmbunătăți asupra stresului preoperator. După cunoștințele noastre, combinația de melatonină și alprazolam ca premedicament nu a fost evaluată. Prin urmare, am conceput acest studiu factorial prospectiv, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, pentru a evalua dacă adăugarea de melatonină la alprazolam are vreun avantaj față de alprazolam sau melatonină singură în premedicație.

2. Metode

După obținerea aprobării din partea comitetului instituțional de etică a cercetării și a consimțământului în cunoștință de cauză scris din partea fiecărui pacient, am studiat optzeci de pacienți ASA 1 și 2, cu vârste cuprinse între 18 și 65 de ani, care aveau scorul VAS al anxietății de trei sau mai mult, planificați să primească anestezie generală pentru colecistectomie laparoscopică. Au fost excluși pacienții care luau analgezice, sedative, antiepileptice sau antidepresive, care sufereau de obezitate (IMC ≥ 28) sau de boli neuropsihice, care aveau antecedente de alergie la medicamentele din studiu.

Cu ajutorul numerelor aleatorii generate pe calculator, care au fost ascunse până după obținerea consimțământului, pacienții au fost repartizați la unul dintre cele patru grupuri de câte douăzeci. Pacienților din grupul unu li s-a administrat un comprimat care conținea combinația de alprazolam oral (0,5 mg) și melatonină (3 mg). Pacienților din grupul doi li s-a administrat alprazolam (0,5 mg). Pacienții din grupul trei au primit melatonină (3 mg). Pacienților din grupul patru li s-a administrat o tabletă placebo cu aspect similar. Toți pacienții au primit doar o singură tabletă cu înghițituri de apă plată, cu aproximativ 90 de minute înainte de operație.

Cu o zi înainte de operație, la vizita preanestezică, tuturor pacienților li s-a explicat natura studiului și diferitele scale care vor fi folosite. Pentru evaluarea nivelului lor de anxietate a fost utilizată o scală analogică vizuală (VAS) liniară de 10 cm. Extremele scalei de anxietate VAS au fost marcate ca fiind „nicio anxietate” la capătul 0 și „anxietate cât se poate de gravă” la capătul de 10 cm. Sedarea a fost evaluată pe o scală în cinci puncte (0 = alertă, 1 = se trezește la voce, 2 = se trezește la o stimulare tactilă blândă, 3 = se trezește la o stimulare tactilă viguroasă și 4 = lipsă de receptivitate) și orientarea, cu o scală în trei puncte (0 = deloc, 1 = orientare fie în timp, fie în loc și 2 = orientare în ambele) . Pentru a testa memoria, a fost evaluată reamintirea a cinci imagini simple diferite și a două evenimente. Imaginile care urmau să fie folosite au fost numerotate secvențial pe verso și numele lor au fost tipărite pe față.

Aproximativ 90 de minute înainte de operație, fiecare pacient a fost dus într-o cameră liniștită. Au fost monitorizate neinvaziv tensiunea arterială, frecvența cardiacă, frecvența respiratorie și SpO2. Apoi, imaginea unu (ceașcă pe o farfurie) și doi (fructe) au fost prezentate cu 10 min înainte și, respectiv, chiar înainte de administrarea medicamentului. Pacienții au fost rugați să ia medicamentul de studiu pe cale orală cu 15 ml de apă plată, în conformitate cu repartizarea pe grupe, de către un investigator care nu a fost implicat în gestionarea pacienților sau în colectarea ulterioară a datelor. Scorurile de anxietate, sedare și orientare au fost evaluate chiar înainte și la 15 min, 30 min și 60 min după administrarea medicamentului. La aceste momente de timp au fost prezentate și imaginile trei (păsări), patru (iepure) și, respectiv, cinci (mașină).

În sala de operație, s-a asigurat accesul intravenos și s-a administrat meperidină 1 mg/kg intravenos. Apoi s-a administrat un bolus intravenos de 20 mg de lidocaină, urmat de propofol prin intermediul pompei de perfuzie la 100 ml/h până când s-a observat pierderea răspunsului la comanda verbală și pierderea reflexului genelor. Vecuronium 0,1 mg/kg și izofluran în oxigen au fost administrate pentru a menține o profunzime adecvată a anesteziei. După intubație, ventilația a fost ajustată pentru a menține normocapnia. S-au administrat doze incrementale de meperidină injectabilă (0,1 mg/kg) și vecuronium (0,02 mg/kg), în funcție de necesități. Diclofenac sodic intravenos 75 mg a fost administrat lent cu 15 min înainte de finalizarea intervenției chirurgicale pentru analgezia postoperatorie. După finalizarea intervenției chirurgicale, s-au administrat neostigmină intravenoasă (50 μgm/kg), și glicopirrolat (10 μgm/kg) pentru a inversa paralizia musculară reziduală. Timpul de anestezie (de la inducție până la emergență) a fost notat.

În sala de recuperare, pacienții au primit îngrijirea postoperatorie standard, inclusiv administrarea de oxigen prin mască facială (6 L/min) și monitorizarea ritmului cardiac, a frecvenței respiratorii, a tensiunii arteriale neinvazive și a SpO2. Am observat orice episoade de greață, vărsături, amețeli, cefalee și neliniște în următoarele 24 h. S-a administrat lent ondansetron intravenos (4 mg) pentru a trata greața și vărsăturile postoperatorii.

După 24 h de la operație, pacienții au fost întrebați dacă își amintesc cele două evenimente, și anume transportarea în sala de operație și introducerea canulei intravenoase. De asemenea, li s-a cerut să își amintească liber cele cinci imagini care le-au fost prezentate. Apoi, primele cinci imagini care au fost prezentate au fost amestecate cu cinci imagini noi (cu un cal, un pantof, o bicicletă, un elefant și un tigru) și li s-a cerut să recunoască imaginile care au fost prezentate înainte de operație. De asemenea, au fost întrebați dacă ar dori să primească același medicament de premedicație în viitor, dacă va fi necesar.

Punctele finale primare au fost modificarea scorurilor de anxietate, sedare și orientare la diferite momente de timp după premedicație și numărul de pacienți cu pierderi de memorie pentru cele cinci imagini 24 h mai târziu. Rezultatul secundar a fost numărul de pacienți care au dorit să primească același medicament de premedicație în viitor, dacă este necesar.

2.1. Analiză statistică

Înainte de începerea studiului, o dimensiune a eșantionului de 16 pacienți în fiecare grup a fost determinată printr-o analiză de putere (, 0,05; , 0,10) pe baza presupunerii că va exista o reducere de 50% a VAS de anxietate față de valoarea inițială în grupurile experimentale și de 4% în grupul placebo. Pentru a compensa cazurile de abandon și abaterile de la normalitate în distribuția datelor, au fost studiate 20 de cazuri în fiecare grup.

Datele au fost testate pentru distribuția normală folosind testul Kolmogorov-Smirnov. Pentru a identifica diferențele dintre grupuri, s-a folosit analiza varianței (ANOVA) cu o singură cale pentru datele continue distribuite normal și teste chi pătrat pentru datele categorice. Deoarece scorurile de anxietate și sedare nu au fost distribuite normal; acestea au fost astfel analizate cu metode statistice neparametrice. Analiza măsurătorilor repetate Friedman a varianței urmată de testele Wilcoxon cu corecția Bonferroni au fost utilizate pentru compararea în cadrul grupului a valorilor între diferite momente de timp. Testele Kruskal Wallis cu comparații multiple post hoc prin testul Mann Whitney au fost utilizate pentru compararea valorilor între grupuri la fiecare punct de timp. Datele parametrice au fost exprimate ca medie ± SD și datele neparametrice ca mediană (interval intercuartil). O valoare < 0,05 a fost considerată semnificativă.

3. Rezultate

O sută zece pacienți au fost evaluați pentru eligibilitate, 98 de pacienți au avut anxietate VAS ≥ 3. Dintre cei 80 de pacienți înrolați care au fost observați până la două ore după premedicație, intervenția chirurgicală a fost amânată la cinci pacienți din cauza timpului limitat din sala de operație. Acești pacienți au fost externați în aceeași zi și nu au fost disponibili pentru evaluarea la 24 h după premedicație (figura 1). Pacienții din cele patru grupuri au fost comparabili în ceea ce privește caracteristicile demografice și parametrii perioperatori (tabelul 1).

Figura 1

O diagramă de flux care prezintă includerea, excluderea, alocarea grupului, intervenția și urmărirea.

3.1. Raport asupra anxietății

Scoresul anxietățiiVAS a fost semnificativ () redus față de valoarea inițială la diferite momente de timp în toate grupurile pentru melatonină și alprazolam, pentru alprazolam, pentru melatonină}, cu excepția grupului placebo , ) (Figura 2). Testele Wilcoxon cu corecție Bonferroni (efecte raportate la un nivel de semnificație de 0,0167) au arătat că aceste diferențe în cadrul grupului au fost semnificative doar la 30 min și 60 min în raport cu valoarea inițială în toate cele trei grupuri.

Figura 2

Schimbare în VAS de anxietate (mediana (IR)) în raport cu valoarea inițială după premedicație. , * = valoare extremă.

Când au fost comparate între grupuri, reducerea VAS de anxietate față de valoarea inițială au fost semnificativ diferite doar la 60 min după premedicație , . Testele Mann Whitney cu corecție Bonferroni (efecte raportate la un nivel de semnificație de 0,01) au fost utilizate pentru a urmări această constatare. Reducerea SVA de anxietate {mediana (interval interquartil)} a fost semnificativ diferită doar între grupurile care au primit combinația de medicamente {3(1,0-4,3)cm} și placebo {0(0-1,7) cm} , ) (Figura 2).

3.2. Raport privind sedarea

Scorurile de sedare au fost semnificativ crescute în raport cu valorile inițiale la diferite momente de timp în toate grupurile , pentru combinația melatonină și alprazolam, , pentru alprazolam, , pentru melatonină}, inclusiv placebo , ) (Figura 2). Pentru a urmări această constatare, s-au aplicat teste Wilcoxon cu corecția Bonferroni; astfel, toate efectele sunt raportate la un nivel de semnificație de 0,0167. În timp ce creșterea scorului de sedare în raport cu valoarea inițială a fost semnificativă doar la 60 min în cazul placebo, diferențele au fost semnificative atât la 30 cât și la 60 min după premedicație în restul celor trei grupuri.

Când scorurile de sedare {mediana (interval interquartil)} au fost comparate între grupuri, diferența a fost semnificativă doar la 60 min după premedicație , . Testele Mann Whitney cu corecție Bonferroni (efecte raportate la un nivel de semnificație de 0,00714) au fost utilizate pentru a urmări această constatare. Diferența a fost semnificativă doar între grupurile care au primit medicamente combinate {1 (1 (1,0-1,75)} și placebo {0 (0-1)} , ), și între grupurile care au primit medicamente combinate {1 (1 (1,0-1,75)} și melatonină {0,5 (0-1), ). Detaliile scorurilor de sedare sunt prezentate în tabelul 2.

3.3. Raport privind orientarea

Toți pacienții au avut un scor de orientare de 2 la 15 min, 30 min și 60 min după premedicație.

3.4. Raport privind amnezia

Un număr mai mare de pacienți din grupurile care au primit medicamentele combinate și alprazolam (9 fiecare) nu au recunoscut imaginea prezentată la 60 min după premedicație, în comparație cu grupurile care au primit melatonină și placebo (2 fiecare) (). Amnezia pentru două evenimente a fost notabilă la numărul maxim de pacienți din grupul care a primit combinația de alprazolam și melatonină. Cu toate acestea, diferența a fost semnificativă din punct de vedere statistic numai între grupurile care au primit combinația de medicamente (5 (26%)) și placebo (0) pentru un singur eveniment (deplasarea în sala de operație) (tabelul 3).

3,5. Percepția pacientului

Cu excepția unui pacient care nu era sigur, toți pacienții care au primit combinația de alprazolam și melatonină au declarat că ar prefera să aibă aceeași premedicație în viitor. Doi (11%) din grupul alprazolam, cinci (25%) din grupul melatonină și șase (33%) pacienți din grupul placebo și-au exprimat dorința de a schimba în viitor cu alt premedicament.

3.6. Profilul de siguranță

Nu a existat nicio diferență statistică între grupuri în ceea ce privește numărul de persoane care au raportat apariția de greață, vărsături, amețeli, cefalee sau neliniște (tabelul 1).

4. Discuții

Am constatat că combinația melatonină alprazolam a redus nivelul de anxietate într-o măsură mai mare decât oricare dintre cele două medicamente singure. Toate cele trei premedicamente i-au adormit pe pacienți mai devreme decât placebo. Premedicația combinată nu a înrăutățit sedarea decât alprazolamul. Amnezia a fost notabilă la pacienții care au primit combinația melatonină alprazolam și alprazolam singur. Aproape toți pacienții care au primit combinația melatonină alprazolam au preferat să aibă același premedicament în viitor. Toate cele trei medicamente de premedicație au fost sigure în ceea ce privește efectele secundare observate până la 24 h după operație.

Benzodiazepinele sunt cel mai frecvent premedicament înainte de operație pentru a atenua anxietatea preoperatorie . Benzodiazepinele potențează efectul neurotransmițătorului acid gama amino butiric (GABA), pentru a prezenta sedare, anxioliză, amnezie, relaxare musculară și efecte anticonvulsivante. Într-un studiu belgian, alprazolamul oral (0,5 mg) a produs niveluri semnificative de sedare (sedare VAS mm) în comparație cu placebo (sedare VAS mm) la 60 până la 90 de minute după premeditare la pacienții planificați pentru o intervenție chirurgicală de zi . La pacienții noștri, alprazolamul a produs mai multe scoruri de sedare decât placebo la 60 min după premedicație, dar diferența nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic. Cu toate acestea, pacienții noștri care au primit alprazolam s-au sedat cu o jumătate de oră mai devreme decât cei care au primit placebo.

Melatonina este un hormon pineal prezent în mod natural în corpul uman care reglează ritmul circadian . Nivelurile sale sunt ridicate în timpul somnului de noapte . Administrarea orală a 1-5 mg de melatonină are ca rezultat niveluri plasmatice de 10-100 de ori mai mari decât nivelurile endogene observate în timpul nopții . S-a raportat că melatonina orală (5 mg) provoacă o sedare semnificativă la 60-90 de minute după premeditare . Și noi am constatat că administrarea de melatonină a fost asociată cu un debut mai timpuriu al somnului decât placebo.

În mod interesant, toți pacienții noștri s-au sedat semnificativ la o oră de la șederea în sala de așteptare preoperatorie față de nivelul lor inițial al scorului de sedare. Acest lucru ar putea fi coroborat cu șederea lor în izolare în sala de așteptare preoperatorie liniștită în care au fost mutați în scopul studiului.

Am constatat că adăugarea melatoninei la alprazolam a redus nivelul de anxietate mai mult decât oricare dintre cele două medicamente administrate singure. Deși mecanismul exact de acțiune al melatoninei nu este încă cunoscut, se acumulează dovezi că există o sinergie între sistemele melatonergic și GABAergic. S-a raportat că administrarea de melatonină este asociată cu creșteri semnificative, dependente de doză, ale concentrațiilor de GABA în sistemul nervos central . Am observat că doza adăugată de melatonină în combinație cu alprazolam a provocat niveluri de sedare similare cu cele observate cu alprazolamul singur, sugerând că melatonina în dozele pe care le-am utilizat nu a agravat nivelurile de sedare.

Benzodiazepinele sunt raportate ca afectând performanța psihomotorie . Rapoartele privind efectul melatoninei asupra scorului de orientare în raport cu timpul și locul au variat în literatura de specialitate . Deoarece am înregistrat doar scorul de orientare față de timp și loc la pacienții noștri, acesta a rămas conservat în perioada perioperatorie a studiului.

Diverse studii au raportat că melatonina lipsește amnezia antegradă . Incidența amneziei la pacienții noștri care au primit melatonină a fost scăzută și comparabilă cu cea a placebo. Alprazolamul în doze de 0,5 mg și mai mari a fost raportat că afectează memoria și recunoașterea imediată și întârziată . Adăugarea melatoninei la alprazolam nu a schimbat efectele amnezice la pacienții noștri.

În mod interesant, majoritatea pacienților noștri premedicați cu combinația de melatonină cu alprazolam, și-au exprimat dorința de a primi o premedicație similară și în viitor. Benzodiazepinele sunt asociate cu episoade de excitare în timpul somnului și mai târziu prezintă, de asemenea, efecte de mahmureală, deoarece scad durata mișcării rapide a ochilor și a somnului cu unde lente . În schimb, melatonina este cunoscută pentru îmbunătățirea calității somnului . În timp ce benzodiazepinele sunt raportate pentru a scădea nivelul de melatonină , medicația combinată a îmbunătățit probabil calitatea somnului în perioada preoperatorie pentru a îmbunătăți simpatia pacienților pentru premedicația combinată decât oricare dintre medicamentele singure sau placebo. Cu toate acestea, deoarece studiul nostru nu a fost conceput pentru a aborda motivul precis al preferinței pentru medicația combinată, de exemplu, o anxioliză sau un somn mai bun sau ambele, nu putem comenta mai mult pe această temă.

Toate medicamentele pe care le-am folosit au fost sigure din punct de vedere al efectelor adverse întâlnite. Problemele minore de care s-au plâns pacienții noștri au fost cefaleea, neliniștea, amețelile, greața și vărsăturile, iar frecvența acestora a fost similară la pacienții din toate grupurile de studiu. Cu toate acestea, studiul nostru nu a avut putere statistică pentru a detecta incidența evenimentelor adverse. Atât melatonina, cât și alprazolamul sunt raportate ca fiind sigure și până în prezent nu au fost documentate efecte nocive grave în intervalul terapeutic.

Limitele studiului nostru includ o dimensiune mică a eșantionului având în vedere studiul factorial al celor două medicamente premedicamentoase și testele limitate ale scorului de orientare și ale memoriei episodice vizuale întârziate în locul testelor psihomotorii detaliate și a bateriei de teste de memorie. Mai mult, de asemenea, nu am putut măsura nivelurile sanguine ale medicamentelor studiate din cauza lipsei de facilitate.

5. Concluzie

În timp ce combinația melatonină alprazolam a redus anxietatea mai bine decât oricare dintre cele două medicamente singure, a produs sedare și amnezie într-un grad similar cu alprazolamul singur. Mai mulți pacienți au dorit să primească combinația de melatonină și alprazolam ca premedicament în viitor. Autorii recomandă utilizarea combinației de alprazolam cu melatonină pe cale orală ca premedicament la pacienții chirurgicali.

Conflict de interese

Autorii declară că nu există niciun conflict de interese în ceea ce privește publicarea acestei lucrări.

Recunoaștere

Studiul a fost realizat cu ajutorul grantului de cercetare de la B. P. Koirala Institute of Health Science (BPKIHS), Dharan, Nepal.

.