În termeni darwinieni, apariția recentă a virusului imunodeficienței umane de tip 1 (HIV-1) este un succes remarcabil. HIV a exploatat cu ușurință diverse nișe oferite de stilul nostru de viață din lumea dezvoltată, inclusiv călătoriile cu avionul, dependența de narcotice și băile vaporoase și promiscue (Shilts, 1987). Cu toate acestea, face cele mai mari ravagii în rândul celor mai sărace și mai defavorizate comunități din lume, în care speranța de viață a scăzut în medie cu 20 de ani. Numărul de decese cauzate de HIV/SIDA la nivel mondial este echivalent cu trei atacuri la World Trade Center în fiecare zi (tabelul 1). S-au făcut mari progrese în ceea ce privește înțelegerea biologiei moleculare a virusului, iar acestea au fost transpuse rapid în salvarea de vieți prin depistare și terapie, dar răspândirea HIV în rândul oamenilor pare să continue dacă nu vom reuși să dezvoltăm un vaccin cu adevărat eficient. În condițiile în care nu se întrevede sfârșitul pandemiei, impactul social și medical al SIDA este profund și ar putea afecta sănătatea și dezvoltarea umană în alte moduri surprinzătoare și nefericite. HIV/SIDA prezintă un dans macabru înfricoșător, deși fascinant, de sex, droguri și moarte.

Când comparăm HIV/SIDA cu alte noi epidemii de boli infecțioase, putem observa că, de obicei, acestea ne prind cu garda jos. Singura noastră speranță este ca acestea să se autolimiteze, cum ar fi epidemiile de Ebola în Africa, Nipah în Malaezia, gripa H5N1 în Hong Kong, varianta bolii Creutzfeldt-Jakob (vCJD) în Marea Britanie și boala legionarilor în SUA. Patru dintre aceste cinci exemple sunt zoonoze, care trec de la animale la oameni ca urmare a schimbărilor în ecologia umană, cum ar fi despădurirea și tehnologia alimentară; al cincilea, boala legionarului, a fost ajutat de crearea de către noi a unor plămâni artificiali de mari dimensiuni, unități de răcire și jacuzzi, care oferă un mediu ideal pentru propagarea unui microb căruia îi plac condițiile calde, umede și aerisite. HIV, cu lunga sa perioadă de incubație infecțioasă, dar inaparentă, nu se autolimitează și este acum scăpat de sub control. De asemenea, a început ca o zoonoză de la primate, dar a devenit adeptul transmiterii prin activitatea sexuală și prin consumul de droguri prin injectare cu acul, precum și de la mamă la copil.

Emergența atâtor boli noi în ultimii 25 de ani arată cât de miop a fost ministrul american al sănătății să declare, imediat după eradicarea variolei în 1977, că bolile infecțioase au fost cucerite. Mai mult decât atât, cele vechi au obiceiul de a reveni, după cum se poate observa în cazul bacteriilor multirezistente la medicamente, al reapariției tuberculozei și al reapariției tifosului în locuri de război, cum ar fi Bosnia. În tratatul său din 1546 despre sifilis, De Contagione, scris cu mai bine de 300 de ani înainte de teoria germenilor, Girolamo Fracastoro a profețit: „Vor apărea și alte boli noi și neobișnuite în decursul timpului. Și această boală va trece, dar mai târziu va renaște și va fi văzută de urmașii noștri.”

În general, putem considera colecția actuală de boli infecțioase umane în trei moduri, așa cum sunt enumerate pentru viruși în tabelul 2 (McMichael, 2001; Weiss, 2001b). Avem „moșteniri de familie” care au co-evoluat cu gazda umană încă de când ne-am desprins de maimuțe și mai devreme. Acestea sunt reprezentate în principal de infecții persistente, adesea transmise pe verticală, și tind să fie serios patogene doar atunci când sănătatea gazdei este deja compromisă. Apoi, există expuneri temporare, sau zoonoze, în care omul este o gazdă fără ieșire. Dar unele dintre aceste infecții își iau zborul pentru a deveni noi achiziții care sunt adaptate la menținerea într-un rezervor uman. Variola și rujeola au probabil o vechime mai mică de 13.000 de ani, iar holera a apărut pentru prima dată abia în 1817. Pandemia de gripă din 1918-1919 a început ca o nouă zoonoză provenită de la păsări, la fel ca și gripa H5N1 din Hong Kong în 1996. Astfel, suntem o specie nou bogată în ceea ce privește bolile infecțioase. Într-adevăr, apariția

de SIDA urmată de vCJD ne-a avertizat asupra riscului zoonozelor emergente, permițându-ne să privim înainte cu spirit critic tehnologii precum xenotransplantul (Weiss, 2000). Nu este clar ce oprește exponatele temporare să se adapteze la transmiterea mai departe; în satul global de astăzi, următoarea epidemie de Ebola ar putea lua cu ușurință calea gripei pandemice sau a HIV/SIDA (Garrett, 1995). Sindromul respirator acut sever (SARS) face ravagii în întreaga lume în momentul în care scriu.

În 1836, la bordul navei Beagle, Charles Darwin a observat că „Oriunde a pășit europeanul, moartea pare să-l urmărească pe aborigen”. La fel cum zoonozele pot ataca o populație umană complet naivă, infecțiile pot fi exportate dintr-o zonă endemică către o zonă neexpusă anterior. Cortez nu i-ar fi putut cuceri pe azteci fără mâna de ajutor a variolei și a rujeolei, care au decimat populațiile native americane (McNeill, 1976) și au încurajat astfel comerțul cu sclavi ca mijloc de a furniza forță de muncă pentru noile plantații. Deschiderea rutelor comerciale a avut un rol în răspândirea multor infecții. Ruta mătăsii din Asia Centrală a adus ciuma în Europa în 1347 (Zeigler, 1970); spaniolii au expediat rujeola, variola, malaria și febra galbenă în Americi; căpitanii Cook și Vancouver au livrat în mod calamitabil rujeola în mai multe populații de pe insulele polineziene; iar rutele de camioane din Zair, prin Tanzania și Uganda, până în Kenya la începutul anilor 1980 au făcut același lucru pentru HIV/SIDA (Serwadda et al., 1985).

SIDA a fost recunoscut pentru prima dată ca boală în mai 1981, iar virusul HIV cauzal a fost izolat pentru prima dată doar doi ani mai târziu (Barrésinoussi et al., 1983). Anchetele sero-epidemiologice din 1984 au indicat că aproximativ 20% dintre bărbații homosexuali care frecventau clinicile și 34% dintre hemofilici erau deja seropozitivi. Boala „Slim” din Uganda și sarcomul agresiv Kaposi din Zambia s-au dovedit a fi manifestări ale SIDA, deoarece 10% dintre adulții tineri erau deja seropozitivi în Africa subsahariană (Serwadda et al., 1985). A devenit clar că SIDA nu era doar o curiozitate în rândul bărbaților homosexuali din lumea dezvoltată, ci urma să devină o problemă mondială.

Acum știm că există două tipuri de virus HIV, HIV-1 și HIV-2, care au trecut la om de la specii de primate destul de diferite (Hahn et al., 2000). HIV-1 este strâns înrudit cu SIVcpz al cimpanzeilor. Din punct de vedere filogenetic, acesta este clasificat în trei grupuri – M, N și O – care diferă între ele în ceea ce privește secvența genetică la fel de mult ca și SIVcpz, ceea ce indică faptul că fiecare grup reprezintă un transfer separat de la cimpanzeu la om. HIV-2, în schimb, seamănă cu SIVsm de la maimuța mangabey cu funingine, cu cel puțin șase transferuri separate ale acestui virus la om. În timp ce grupurile N și O ale HIV-1 rămân localizate în Gabon și Camerun, aproape de fostele lor specii rezervor, iar HIV-2 este prezent în principal în Africa de Vest (cu o oarecare răspândire în Europa și India), grupul M al HIV-1 a dat naștere unei pandemii la nivel mondial, divergentă în diferite clade sau subtipuri, cunoscute sub numele de A-K. Nu este încă clar ce a făcut ca HIV-1 M să fie mai potrivit pentru răspândirea pandemiei. În plus, formele recombinante ale HIV-1 devin din ce în ce mai evidente în regiunile în care circulă mai mult de un grup sau subtip. Încă nu au fost înregistrate recombinări HIV-1/HIV-2, dar acum că ambele sunt răspândite în Africa de Vest, ar putea apărea noi virusuri hibride.

Pare ciudat că au avut loc atât de multe transferuri de lentivirus de la primate la om în istoria recentă. Singurul pentru care avem un moment de început rezonabil de precis este tulpina pandemică, HIV-1 grupul M. Primul eșantion uman pozitiv cunoscut datează din 1959 în Kinshasa, Zair, dar din studiile filogenetice detaliate ale tulpinilor existente, o dată pentru saltul speciei poate fi estimată la 1931 ± 12 ani (Korber et al., 2000). Este posibil ca utilizarea pe scară largă a echipamentului de injectare nesteril în Africa în a doua jumătate a secolului XX să fi ajutat HIV-1 să stabilească un rezervor înainte ca transmiterea sa sexuală să devină obișnuită (Drucker et al., 2001). Astfel, de la un punct de origine în urmă cu aproximativ 70 de ani, HIV-1 M infectează în prezent 42 de milioane de persoane, fără a lua în considerare cele 25 de milioane care au murit deja din cauza SIDA (tabelul 1). HIV se răspândește rapid în Europa de Est și Asia, unde incidența sa ar putea să o depășească pe cea din Africa în decurs de un deceniu.

Pentru a controla SIDA, trebuie să se reducă incidența transmiterii HIV. Deși este la modă să dăm vina pe sărăcie pentru boli, mai degrabă un vaccin decât atenuarea sărăciei a fost cel care a eradicat variola. Cea mai importantă provocare pentru SIDA este, prin urmare, să dezvoltăm un vaccin sigur, dar eficient. Au fost dezvoltați diverși imunogeni, de la particule virale întregi, omorâte, la proteine virale recombinante, alături de vaccinuri ADN și vectori care exprimă proteinele HIV. Amorsarea cu unul, de exemplu ADN-ul HIV, și stimularea cu altul, de exemplu vaccinia recombinantă care conține aceleași construcții ADN, este o abordare promițătoare (McMichael & Rowland-Jones, 2001), dar până în prezent există puține dovezi că oricare dintre imunogeni va oferi o protecție de durată împotriva tulpinilor naturale heterologe de HIV. În timp ce unii comentatori văd problema unui vaccin împotriva HIV/SIDA în principal ca pe o lipsă globală de voință și coordonare (Cohen, 2001), eu o văd mai degrabă ca pe un impas științific. Ca să-l citez pe Samuel Beckett: „Ați încercat vreodată. Ever failed. Nu contează. Încearcă din nou. Eșuează din nou. Eșuează mai bine.” Una dintre problemele cu care se confruntă dezvoltarea unui vaccin este variabilitatea genetică și antigenică extremă a HIV-1. Ne gândim la gripă ca la un virus foarte variabil, însă populația HIV prezentă la un singur individ la șase ani după infectare poate fi la fel de mare ca variația globală pentru un focar de gripă (Fig. 1). Cel mai bun vaccin împotriva SIV este un vaccin viu atenuat care oferă o protecție largă (Shibata et al., 1997), deși nu este adecvat pentru uz uman. Chiar și un vaccin parțial eficient care să prevină, să zicem, 50% din infecții sau expuneri ar fi valoros pentru a încetini pandemia.

Scala de variație a HIV. Divergența de secvență a glicoproteinelor de înveliș ale HIV (gp120 V2-C5) în comparație cu cea a gripei A H3 (HA1). Lungimea razelor indică gradul de divergență, cu scara indicată. Variația HIV la o singură persoană la șase ani de la infectare (nouă genomuri analizate) este similară cu cea a gripei A la nivel mondial (96 de genomuri) într-un singur an. Cea mai mare cantitate de variație se înregistrează în Republica Democrată Congo, unde HIV s-a dezvoltat pentru prima dată și s-a diversificat în subtipurile A-K (cu excepția subtipului B, care este răspândit în Occident, și E, care este răspândit în Thailanda). CRF01, formă recombinantă circulantă. (Adaptat după Korber et al., 2001.)

În ciuda eșecului de a produce un vaccin HIV eficient, s-au realizat multe în prevenirea SIDA. La începutul epidemiei de SIDA, înainte ca HIV să fi fost identificat, epidemiologii știau deja că agentul cauzal se transmite pe cale sexuală și parenterală, iar imunologii clinicieni au caracterizat sindromul ca fiind unul care rezultă dintr-o pierdere specifică de limfocite T-helper, CD4-pozitive. În mai puțin de doi ani de la descoperirea HIV-1, experimentele de laborator au fost transformate în truse robuste, produse în masă, pentru a permite depistarea serologică a anticorpilor specifici HIV în toate donațiile de sânge din țările dezvoltate. Acest succes în a face din nou sângele și produsele din sânge sigure este un exemplu superb de cercetare translațională rapidă în beneficiul sănătății publice.

Dezvoltarea de terapii pentru a controla încărcătura HIV și evoluția spre SIDA este o altă poveste de succes autentică, care a fost realizată prin proiectarea rațională a medicamentelor pe baza biologiei moleculare cunoscute a ciclului de replicare virală. Medicamentele actuale de uz clinic vizează două enzime specifice virusului (Richman, 2001): transcriptaza inversă (RT), care este activă într-o etapă timpurie a infecției, și proteaza care este necesară pentru maturarea particulelor virale progenitoare. Ciclul de viață al HIV prezintă oportunități de blocare a altor etape de replicare (Fig. 2). Printre noile medicamente care intră în faza I/II de studii clinice se numără cele care vizează glicoproteina transmembranară gp41, pentru a bloca fuziunea învelișului viral cu membrana celulară, și inhibitori ai integrazei, pentru a preveni inserția unui provirus în ADN-ul cromozomal al celulei nou infectate. Cu toate acestea, în anii 1980, a devenit evident, în urma primelor teste cu azidotimidina (zidovudină), terminator al lanțului RT, că HIV dezvoltă rapid rezistență la medicamente prin mutație, iar majoritatea infecțiilor devin curând rezistente la tratament. Terapia combinată cu trei sau patru medicamente îndreptate împotriva RT și a proteazei virale s-a dovedit a fi eficientă în reducerea încărcăturii virale pe termen mai lung. Terapia antiretrovirală extrem de activă (HAART) a avut un efect remarcabil în reducerea mortalității cauzate de SIDA, dar numai în rândul celor suficient de norocoși pentru a avea acces la medicamente (Fig. 3); și chiar și o HAART susținută este insuficientă pentru a elimina HIV și a „vindeca” persoana infectată. În câteva săptămâni de la întreruperea HAART, încărcătura virală revine la nivelurile anterioare. Prin urmare, este probabil ca terapia să necesite utilizarea pe tot parcursul vieții, ceea ce este o veste bună pentru companiile farmaceutice, dar nu și pentru pacienți sau pentru economia furnizării de servicii de sănătate. Nu se știe încă dacă cei care răspund bine la HAART vor dezvolta în cele din urmă o rezistență multiplă la medicamente; probabil că am obținut mai degrabă o fereastră temporală decât un mod de a stăpâni boala cu succes pe termen nelimitat.

Ciclul de replicare a HIV. (Reprodus cu permisiunea lui Weiss, 2001a.)

Pentru cine bate clopotul. (A) Decese anuale cauzate de SIDA în Africa subsahariană (640 de milioane de locuitori) comparativ cu cele din SUA (273 de milioane de locuitori). (B) Decesele din SUA mai detaliat, arătând cele cinci cauze principale de deces la bărbații și femeile cu vârste cuprinse între 25 și 44 de ani. Pe parcursul a zece ani, SIDA a ajuns să fie principala cauză de deces în acest grup de vârstă, în general sănătos. Scăderea bruscă a mortalității a urmat introducerii terapiei antiretrovirale foarte active, deși prevalența infecției cu HIV nu a scăzut. (Date obținute de la UNAIDS și de la US Centers for Disease Control and Prevention.)

Schimbarea comportamentului uman pentru a reduce rata de transmitere pare la fel de descurajantă ca și dezvoltarea unui vaccin. Educația pentru sănătate poate avea un rol, așa cum s-a văzut în Uganda, unde se încurajează reducerea numărului de parteneri sexuali și utilizarea prezervativelor. Centrele de schimb de ace curate pentru utilizatorii de droguri injectabile au fost

, pionierat în Țările de Jos. Prevenirea transmiterii de la mamă la copil cu ajutorul inhibitorilor RT non-nucleozidici poate reduce transmiterea verticală cu peste 50%

Datorită impactului social și economic enorm al SIDA, nu este surprinzător faptul că miturile care conduc la negarea sau la învinovățirea pentru HIV/SIDA continuă să înflorească, variind de la pedeapsa divină până la teoriile conspirației. Unele site-uri susțin că HIV nu există sau, dacă există, este un pasager inofensiv în corpul uman. Atunci când cei din guvern îmbrățișează astfel de idei și sunt atrași de ideea că medicamentele antiretrovirale fac mai mult rău decât bine, poporul lor are de suferit. Acest lucru evidențiază importanța Declarației de la Durban (2000) în reiterarea cauzalității dintre HIV și SIDA. Vina pentru dezlănțuirea SIDA a fost atribuită SUA, de la eliberarea deliberată a acesteia ca virus recombinant până la contaminarea involuntară a vaccinului viu atenuat împotriva poliomielitei în timpul testelor din Africa, la sfârșitul anilor 1950. Această dorință de a trage la răspundere o anumită agenție umană pentru ceea ce este o calamitate naturală amintește de măcelul evreilor din Renania în 1348 în fața ciumei (Zeigler, 1970; Watts, 1997) și de miturile din secolul al XVI-lea despre sifilis, pe atunci o boală nouă. Alte mituri se agață de speranță, cum ar fi părerea larg răspândită a bărbaților din unele părți ale Africii de Sud că sexul cu o virgină îi va curăța de HIV, ceea ce duce la creșterea numărului de violuri în copilărie.

HIV induce imunodeficiență, epuizare și demență, iar majoritatea deceselor cauzate de SIDA rezultă din infecții oportuniste care sunt secundare stării de imunocompromisiune. Cea mai importantă dintre acestea este tuberculoza. În timp ce HIV la un pacient cu SIDA poate fi transmis doar pe cale sexuală sau parenterală, încărcătura ridicată de tuberculoză a acestuia reprezintă un pericol pentru toți contacții apropiați, fiind totodată un teren propice pentru tulpini rezistente la medicamente. În mod similar, cauza care stă la baza cancerelor de care suferă pacienții cu SIDA este reprezentată de infecții virale persistente care, de obicei, provoacă boli mai ușoare la persoanele imunocompetente. Sarcomul Kaposi și multe dintre limfoamele non-Hodgkin cu celule B sunt cauzate de γ-herpesvirusuri, în timp ce cancerul cervical și anal este cauzat de virusul papiloma uman de tip 16 și 18 și de tulpini înrudite (Boshoff & Weiss, 2002). Incidența acestor „neoplasme oportuniste” este mult crescută la pacienții cu SIDA (Fig. 4).

Cancere legate de SIDA. Ratele standardizate a patru tipuri de cancer în perioada 1973-1990 în rândul bărbaților cu vârsta cuprinsă între 25-44 de ani care nu s-au căsătorit niciodată. S-a estimat că această cohortă deschisă de 83.000 de persoane, bazată pe populație, includea 2% bărbați seropozitivi în 1977, ajungând la 24% în 1985. Creșterea numărului de cancere virale este notabilă, în timp ce incidența cancerului colo-rectal a rămas stabilă. Riscurile relative de apariție a cancerului în 1990, în comparație cu ansamblul populației masculine americane de vârstă compatibilă, sunt de aproximativ 600:1 pentru sarcomul Kaposi (KS), 37 pentru limfomul non-Hodgkin (NHL), 1,0 pentru carcinomul colo-rectal și 9,9 pentru carcinomul anal. Sarcomul Kaposi este în prezent cea mai frecventă afecțiune malignă întâlnită în Africa subsahariană, unde rata de infectare cu herpesvirusul sarcomului Kaposi este de aproximativ 44%, spre deosebire de 2,3% în SUA (Boshoff & Weiss, 2002; Rabkin & Yellin, 1994).

Pandemia HIV se află încă într-un stadiu incipient al poverii sale globale. Confruntată cu o explozie a virusului HIV în rândul donatorilor și receptorilor de sânge din mediul rural, China a luat măsuri pentru a limita colectarea nesterilă, dar transmiterea HIV în Asia de Sud și Sud-Est, în special de către prostituate, rămâne o amenințare gravă la adresa sănătății publice. În sărăcia urbană a favelelor din Brazilia și în mahalalele din Africa și India, HIV găsește un teren fertil. Furnizarea inadecvată sau aderența slabă la medicamentele antiretrovirale reprezintă o rețetă sigură pentru apariția rezistenței la mai multe medicamente. Se pot face speculații cu privire la impactul viitor al HIV/SIDA în diferite modele. Se va schimba societatea spre o perspectivă mai puritană sau va continua să cânte (Shilts, 1987) într-o febră milenară, apocaliptică? Numărul mare de persoane imunocompromise va distruge programele de sănătate, cum ar fi campaniile de eradicare a rujeolei și a poliomielitei, deoarece persoanele seropozitive vor deveni răspânditori persistenți ai unor infecții altfel acute? Vor evolua infecțiile oportuniste sporadice despre care nu se știa până acum că se transmit de la om la om spre noi agenți patogeni? Aproximativ zece specii de Mycobacterium care trăiesc libere, cum ar fi M. avium intracellulare, M. fortuitum sau M. kansasii, colonizează ocazional pacienții cu SIDA. Ar putea una dintre ele să apară ca un nou flagel al oamenilor, precum M. tuberculosis, folosind această populație imunocompromisă fără precedent de mare ca ajutor pentru parazitism (Weiss, 2001a)?

.