Aldehida dehidrogenazei este o enzimă responsabilă pentru descompunerea acetaldehidei, un intermediar toxic1 produs direct din metabolismul alcoolului. Aldehida dehidrogenaza este extraordinar de eficientă în menținerea nivelurilor de acetaldehidă la un nivel foarte scăzut, chiar și imediat după consumul de alcool, când acetaldehida este generată rapid în ficat.

Există mai multe enzime aldehidă dehidrogenaza, iar structurile lor sunt determinate de gene diferite; cu toate acestea, acest comentariu examinează doar enzima (desemnată ca ALDH2) care este importată în mitocondrie, structura producătoare de energie a celulei. Articolul seminal al lui Harada și al colegilor, care este de fapt o scrisoare detaliată către editorul revistei Lancet, a relatat pentru prima dată descoperirea efectului unei variante genetice a acestei enzime, care apare foarte abundent la populațiile orientale (asiaticii de est).

ALDH2 este esențială în metabolismul acetaldehidei produse după consumul de alcool. În 1948, Hald și Jacobsen au introdus disulfiramul (Antabuse®), un inhibitor al aldehidei dehidrogenazei, pentru tratamentul clinic al alcoolicilor. Subiecții tratați cu disulfiram care consumă alcool acumulează niveluri relativ ridicate de acetaldehidă. Aceste niveluri ridicate de acetaldehidă duc la un răspuns aversiv cunoscut sub numele de reacție de înroșire. Pe lângă o înroșire facială, reacția de înroșire poate include, de asemenea, o frecvență cardiacă crescută (adică tahicardie), dureri de cap, palpitații cardiace, dificultăți de respirație (adică dispnee), hiperventilație, tensiune arterială scăzută (adică hipotensiune), vertij, greață și vărsături. S-a constatat că anumite alte medicamente care inhibă, de asemenea, aldehida dehidrogenaza, cum ar fi metronidazolul, provoacă bufeuri în asociere cu consumul de alcool. Această reacție de înroșire apare, de asemenea, în mod natural la unele persoane. Cu toate acestea, blocarea aldehidei dehidrogenazei a fost de fapt folosită pentru a trata alcoolismul cu mult timp înainte de a fi descoperit mecanismul care provoacă în mod natural bufeurile induse de alcool.

Harada și colegii săi au legat direct blocarea aldehidei dehidrogenazei care apare în mod natural de nivelurile ridicate de acetaldehidă și de bufeuri. Wolff (1972) și alții (Zeiner et al. 1979) observaseră că japonezii nemedicamentați și persoanele din regiunile învecinate din Asia prezentau adesea același răspuns de înroșire după ingerarea unor cantități relativ mici de alcool. În 1981, Harada și colegii Agarwal și Goedde au arătat că unele persoane prezentau un deficit natural al enzimei aldehidă dehidrogenază (Agarwal et al. 1981). Utilizând o tehnică (de exemplu, electroforeza proteinelor) care separă enzima într-un câmp electric, urmată de o colorare a enzimei, ei au descoperit că acetaldehida dehidrogenaza era diferită din punct de vedere structural la persoanele la care activitatea aldehidei dehidrogenazei era deficitară. Un an mai târziu, acești cercetători au publicat scrisoarea lor fundamentală către editorul revistei Lancet, relatând concluziile care au închis legătura dintre deficitul enzimei aldehidă dehidrogenază și bufeurile induse de alcool. S-a demonstrat în mod clar că persoanele cu deficit de aldehidă dehidrogenază erau cele care prezentau niveluri ridicate de acetaldehidă după consumul de alcool.

O cascadă de cercetări a fost declanșată de observațiile pe care Harada și colegii săi le-au raportat în această scrisoare. Demonstrarea precisă a faptului că diferența funcțională în metabolismul alcoolului la persoanele cu ascendență est-asiatică era atribuibilă unei diferențe structurale în ALDH2 a dus la studii ale proteinei enzimei și ale genei care determină această enzimă. S-ar putea spune că, pentru alcoolism, molecula anilor 1980 a fost aldehida dehidrogenaza. La doi ani după apariția acestei scrisori, Yoshida și colegii săi (1984) au arătat că cauza inactivării ALDH2 la subiecții din Asia de Est era o substituție a unui singur aminoacid (adică lizina înlocuită cu glutamatul în poziția 487 a lanțului proteic). S-a constatat că această substituție de aminoacid a fost la rândul ei rezultatul unei singure substituții de baze ADN din miile de baze ADN care alcătuiesc gena ALDH2. Din punct de vedere structural, enzima aldehidă dehidrogenază este compusă din patru subunități de obicei identice (adică este un tetramer). S-a constatat că tetramerul este inactivat în cazul în care chiar și una dintre cele patru subunități ale sale are substituția glutamat 487. Din acest motiv, varianta inactivă a genei, denumită ALDH22, urmează un model dominant de moștenire. De exemplu, dacă versiunea de ALDH2 moștenită de la oricare dintre părinții unui individ este ALDH22, există o pierdere aproape completă a activității enzimei aldehidă dehidrogenază.

Studiile de gene-geografie au arătat că deficitul de aldehidă dehidrogenază era cel mai ridicat la persoanele din Asia de Est și absent sau aproape absent la albi și negri. Testele bazate pe ADN au arătat că substituția ADN responsabilă de deficiență a fost aceeași în toate populațiile și, de asemenea, în cadrul populațiilor în care deficiența este abundentă. Studiile epidemiologice ale populațiilor cu o prevalență ridicată a ALDH22 au arătat că deficitul de aldehidă dehidrogenază scade dramatic vulnerabilitatea la alcoolism. În acest sens, deficitul de ALDH2 interacționează cu alți factori, inclusiv cu o variantă genetică comună, superactivă a alcool dehidrogenazei (ADH22), care crește rata de producere a acetaldehidei. Astfel, o singură diferență de nucleotidă de ADN, prezentă la sute de milioane de oameni, influențează profund experiențele lor cu alcoolul și vulnerabilitatea la alcoolism.

Un semn al bunelor paradigme științifice este propensiunea lor de a modela viitorul prin punerea de întrebări la care se poate răspunde și care deschid noi perspective intelectuale. În cazul aldehidei dehidrogenazei, multe dintre întrebările cele mai interesante și cele mai semnificative din punct de vedere umanist rămân fără răspuns. De exemplu, care sunt riscurile suplimentare, în afară de rujeolă, pentru persoanele cu deficit de aldehidă dehidrogenază care consumă alcool? Această întrebare este intens explorată în mai multe moduri, inclusiv prin compararea alcoolicilor cu și fără afecțiuni hepatice.

Cercetătorii abia încep să pună alte întrebări importante. De exemplu, de ce asiaticii de est au atât de frecvent deficiență de aldehidă dehidrogenază – din întâmplare sau din necesitate (adică, a existat vreun avantaj biologic în timpuri străvechi și există vreun avantaj actual în posesia genei ALDH22)? Suferă persoanele care se abțin de la consumul de alcool consecințe negative ale deficitului de aldehidă dehidrogenază?

O mare parte din entuziasmul actual în cercetarea alcoolului se învârte în jurul identificării factorilor genetici care, precum ALDH22, acționează pentru a influența vulnerabilitatea unei persoane la alcool, dar care acționează la nivelul creierului. Astfel de factori pot determina o persoană să caute alcoolul cu mai multă aviditate și să răspundă la acesta cu o sensibilitate mai mare sau mai mică. Sunt în curs de desfășurare studii familiale intensive, cum ar fi Collaborative Study on Genetics of Alcoholism (COGA) al Institutului Național pentru Abuzul de Alcool și Alcoolism, pentru a identifica astfel de factori. Odată ce genele sunt identificate, vor fi necesare studii de interacțiune gene-mediu și gene-gene pentru a înțelege mai bine forțele care se combină în dezvoltarea vulnerabilității la alcoolism. Studiile epidemiologice privind ALDH22 arată că astfel de factori genetici acționează mai degrabă în mod probabilistic decât determinist pentru a influența vulnerabilitatea la alcoolism. Cu alte cuvinte, persoanele cu un factor genetic de vulnerabilitate pot avea o probabilitate mai mare de a deveni alcoolici, dar nu sunt predestinate să dezvolte boala.

Care sunt factorii care îi influențează pe unii indivizi să devină alcoolici, chiar dacă au deficit de aldehidă dehidrogenază? Studiile asupra alcoolicilor care sunt purtători ai variantei protectoare a aldehidei dehidrogenazei pot dezvălui alți factori genetici și nongenetici care duc la alcoolism sau care sunt protectori pentru alcoolism. Exemple de influențe genice-genetice și genice-mediu care implică aldehidă dehidrogenază includ descoperirea faptului că variațiile în alcool dehidrogenază joacă un rol interactiv în vulnerabilitatea la alcoolism (Thomasson et al. 1991) și descoperirea faptului că vulnerabilitatea la alcoolism este crescută la asiaticii de est care au emigrat în America de Nord.

.