Utilizarea iNO la nou-născutul prematur

Efectuate în urma unor studii de tip RCT și meta-analize de mare amploare Interesul pentru utilizarea iNO la nou-născutul prematur cu detresă respiratorie a crescut în urma rezultatelor pozitive observate în studiile de tip RCT la nou-născuții la termen și aproape de termen cu HRF asociată cu PPHN.23,25 Eficacitatea iNO la sugarii născuți la termen și aproape de termen se datorează în primul rând rolului său de vasodilatator pulmonar selectiv; cu toate acestea, cercetările de bază și pe modele animale au demonstrat că NO endogen deficitar perturbă dezvoltarea parenchimală și vasculară pulmonară și că NO exogen poate fi benefic pentru plămânul în curs de dezvoltare prin efectele sale asupra remodelării vasculare, inflamației și edemului pulmonar, mecanicii pulmonare, creșterii pulmonare, angiogenezei și mușchilor netezi ai căilor respiratorii41.-44 Din nefericire, studiile clinice randomizate care evaluează eficacitatea iNO pentru prevenirea displaziei bronhopulmonare (BPD) la copiii prematuri au dat rezultate mixte și nu a fost identificată o populație prematură specifică care să beneficieze în mod clar de utilizarea oxidului de azot.45-53 Studiile la prematuri au fost clasificate în linii mari pe baza criteriilor de intrare; intrarea în primele trei zile pe baza unui indice de oxigenare ridicat (salvare), utilizarea de rutină la prematurii intubați (profilactic) și înscrierea ulterioară pentru risc crescut de BPD (prevenirea BPD).54 Această clasificare este utilă atunci când se compară rezultatele studiilor, dar alte variabile, inclusiv vârsta gestațională, greutatea la naștere, vârsta cronologică la inițiere, doza, durata de utilizare și modul de ventilație sunt alți parametri potențial importanți.

Primul studiu randomizat de amploare al iNO la prematuri a fost realizat de Schreiber și colab.45 Acesta a fost un studiu realizat într-un singur centru, cu o proporție mare de sugari de culoare și a concluzionat că iNO la o doză de 10 ppm administrat profilactic la nou-născuții prematuri cu mai puțin de 34 de săptămâni și mai puțin de 2 kilograme a dus la o rată mai mică de deces sau DBP în comparație cu placebo (49% versus 64%, p=0,03). În plus, aceștia au observat o rată mai mică de hemoragie intracraniană severă (ICH) sau leucomalacie periventriculară (PVL) în grupul iNO (12% față de 24%, p=0,04). În mod surprinzător, analiza subgrupurilor a constatat că beneficiul iNO a fost observat doar la sugarii mai puțin bolnavi, cu un OI sub 6,9. Sugarii au fost, de asemenea, randomizați fie la ventilație mecanică convențională, fie la oscilații de înaltă frecvență. Analiza subgrupurilor a favorizat utilizarea iNO pe ventilația mecanică convențională; cu toate acestea, interacțiunea nu a fost semnificativă (p=0,11).

Următorul studiu, publicat de NICHD Neonatal Research Network s-a axat pe utilizarea iNO ca salvare pentru bebelușii cu insuficiență respiratorie severă și OI mare după tratamentul cu surfactant.47 Acest studiu multicentric efectuat în 16 centre academice nu a constatat nicio diferență în ceea ce privește rata de deces sau BPD (80% cu iNO față de 82% în control, p=0,52). Studiul a fost întrerupt prematur după o analiză intermediară planificată, cu 420 din cei 440 de nou-născuți planificați înrolați, din cauza unei incidențe mai mari a ICH sau PVL severe în grupul iNO. Când toate datele studiului au fost disponibile pentru analiză, diferența în ceea ce privește ICH sau PVL severă nu a mai fost semnificativă din punct de vedere statistic (39% față de 32%, p=0,11). Analiza subgrupurilor a constatat o interacțiune semnificativă a tratamentului și a greutății la naștere asupra rezultatului (p=0,02). Nou-născuții ≤1000 g (n=316) au avut rate crescute de BPD și de deces atunci când au fost tratați cu iNO, precum și rate crescute de ICH sau PVL severe, în timp ce nou-născuții >1000 g (n=104) au avut o reducere semnificativă din punct de vedere statistic a BPD sau a decesului atunci când au fost tratați cu iNO (50% față de 69%, RR 0,72, IC 95% 0,54-0,96, p=0,03). Rezultatele au fost în contrast cu beneficiul observat în studiul Schreiber, dar au fost probabil legate de diferențele dintre populațiile de pacienți. Studiul NICHD a fost un studiu mai mare, multicentric, în care au fost înrolați copii mai puțin maturi, cu greutate mai mică la naștere și cu o medie semnificativ mai mare de IO (a se vedea tabelul 1). Proporția de sugari de culoare în studiul NICDH a fost mai mică. Rata mai mare de ICH la sugarii <1000 g este îngrijorătoare și plauzibilă, având în vedere efectul iNO asupra timpului de sângerare și agregării plachetare. Ratele mai mari de HIC au fost, de asemenea, observate în studiile de caz privind utilizarea iNO la nou-născuții prematuri.55,56

Un studiu pilot de utilizare a iNO la nou-născuții prematuri mai mari cu greutate la naștere >1500 grame și vârstă gestațională <34 săptămâni a fost realizat concomitent cu studiul NICHD. 48 Colectarea de date pilot realizată în centrele rețelei neonatale NICHD a stabilit că ar exista un număr redus de sugari în acest interval de greutate. Colectarea concomitentă a datelor randomizate pentru această grupă de greutate a fost considerată de dorit, în ciuda probabilității că ar exista o putere insuficientă. La cei douăzeci și nouă de nou-născuți înrolați, iNO nu a scăzut rata de deces sau BPD după ajustarea diferențelor în ceea ce privește utilizarea surfactantului, modul de ventilație și straturile de intrare în OI.

O analiză secundară a datelor studiului NICHD folosind modele de regresie logistică în trepte și modele de clasificare și arbore de regresie (CART) a fost efectuată pentru a identifica variabilele care prezic decesul sau BPD.57 Principalii factori asociați cu decesul sau BPD au fost greutatea mai mică la naștere, sexul masculin, severitatea crescută a bolii măsurată prin OI și statutul de nou-născut. Magnitudinea îmbunătățirii PaO2 ca răspuns la iNO nu s-a dovedit a fi asociată cu decesul sau BPD, ceea ce indică faptul că răspunsul inițial la iNO la nou-născuții prematuri cu insuficiență respiratorie severă ar putea să nu fie o indicație bună pentru a determina dacă iNO ar trebui să fie continuat.

Un mic studiu controlat randomizat multicentric a fost efectuat în Marea Britanie pentru a determina dacă utilizarea iNO la nou-născuții prematuri a fost atât eficientă din punct de vedere clinic, cât și din punct de vedere al raportului cost-eficiență.49 Copiii au fost eligibili dacă medicul nu era sigur dacă un nou-născut ar putea beneficia de iNO. Rezultatul primar al studiului a fost decesul înainte de externare sau dizabilitatea la vârsta corectată de 1 an. Recrutarea în cadrul studiului a fost îngreunată de utilizarea în mod deschis și de refuzul de a randomiza nou-născuții în stare critică, iar studiul a fost oprit înainte de a atinge dimensiunea dorită a eșantionului de 200, cu 145 de participanți. Nu a existat nicio dovadă a unui efect al iNO asupra rezultatului primar (RR 0,99; IC 95% 0,76-1,29; p=0,94). Costurile totale medii per sugar la vârsta corectată de 1 an au fost semnificativ mai mari în grupul iNO, parțial din cauza costului iNO, dar în principal din cauza unei durate mai lungi a ventilației în grupul iNO. Concluzia a fost că au existat dovezi de prelungire a îngrijirii intensive cu costuri asociate crescute fără nicio dovadă de beneficiu și, din aceste motive, iNO nu a putut fi recomandat pentru nou-născuții prematuri cu insuficiență respiratorie severă.

Hascoet et al. au raportat utilizarea iNO la nou-născuții prematuri <32 săptămâni randomizați fie la 5 ppm iNO, fie la placebo, dacă îndeplineau criteriile de insuficiență respiratorie hipoxică (FiO2 >40% și raport arterio-alveolar <0,22).50 Acest studiu a fost realizat în 10 centre din Franța și Belgia, iar nou-născuților care au dezvoltat insuficiență respiratorie refractară li s-a administrat iNO în mod deschis, conform recomandărilor Agenției Franceze a Medicamentului. Rezultatul principal a fost supraviețuirea intactă la vârsta de 28 de zile, definită ca nefiind nevoie de asistență respiratorie sau de utilizarea oxigenului, fără HIC mai mare de gradul I și fără hipoxemie refractară. Au existat 145 de sugari care au dezvoltat HRF. Nu a existat nicio îmbunătățire a rezultatului primar; cu toate acestea, riscul de BPD a fost mai mic în grupul iNO în comparație cu grupul de control. Nu au fost observate alte diferențe în ceea ce privește rezultatele secundare sau de siguranță.

Unul dintre cele mai mari studii multicentrice efectuate a fost utilizarea profilactică a unei doze mici de iNO la toți nou-născuții prematuri intubați cu <34 de săptămâni de gestație de către Kinsella et al.51 Nu s-a observat nicio diferență în ceea ce privește rata de BPD sau de deces; totuși, nou-născuții care au primit iNO au avut o rată mai mică de leziuni cerebrale definite fie ca ICH severă, ventriculomegalie sau PVL (p=0,03). Efectele au variat semnificativ în funcție de greutatea la naștere. Leziunile cerebrale au fost semnificativ mai mici în grupul tratat cu iNO cu o greutate la naștere cuprinsă între 750 și 999 de grame (p = 0,006), în timp ce BPD a fost mai mică în grupul tratat cu iNO cu o greutate la naștere de 1000-1250 g (p = 0,001). Nu se cunoaște mecanismul potențial prin care iNO ar putea oferi neuroprotecție.

Primul studiu din categoria „prevenirea BPD” a fost studiul Nitric Oxide (to Prevent) Chronic Lung Disease (NO CLD). Ballard et al.52 au constatat că terapia cu iNO a îmbunătățit supraviețuirea fără BPD la 36 de săptămâni de gestație (43,9% cu iNO față de 36,8% la control, p=0,042). Acest studiu a avut o strategie foarte diferită, concentrându-se pe prevenirea BPD, utilizând o doză inițială de 20 ppm, întârziind începerea tratamentului până la 7 până la 21 de zile după naștere și continuând tratamentul timp de cel puțin 24 de zile. Prin tratarea numai a acelor sugari care necesitau ventilație mecanică la cel puțin 7 zile de la naștere, au fost vizați sugarii cu afecțiuni pulmonare în curs de dezvoltare care prezentau un risc foarte ridicat de DBP.58 Analizele post hoc au indicat că iNO a avut cel mai mare beneficiu la sugari atunci când a început tratamentul la 7 până la 14 zile de la naștere, fără niciun beneficiu apreciabil pentru acei sugari care au început tratamentul mai târziu de ziua 14 postnatală. Mai mult, efectul iNO a părut să difere în funcție de rasă (p=0,05 pentru interacțiune).

Studiul EUNO a fost un RCT mare, multicentric, efectuat în 36 de unități de terapie intensivă neonatală în 9 țări din Uniunea Europeană, conceput pentru a testa dacă iNO profilactic, în doze mici, administrat timp de cel puțin 7 zile și până la 21 de zile, a îmbunătățit supraviețuirea fără BPD la nou-născuții care necesitau fie surfactant, fie CPAP cu o FiO2 de cel puțin 30%.53 Populația-țintă pentru acest studiu a fost diferită de studiile anterioare, deoarece au fost excluși în mod specific nou-născuții cu afecțiuni pulmonare severe cu FiO2 la intrare mai mare de 0,50. Acest design a fost ales pe baza analizei post hoc a studiului Schreiber, observându-se o reducere a decesului sau a BPD în cohorta cu OI<6,94. Studiul a înrolat 800 de nou-născuți și nu a constatat diferențe semnificative în ceea ce privește supraviețuirea fără BPD între pacienții tratați cu iNO și cei de control (65% față de 66%, p=0,73). Autorii au concluzionat că o doză mică de iNO începută în termen de 24 de ore de la naștere și continuată timp de o mediană de 3 săptămâni nu îmbunătățește supraviețuirea fără BPD.

Un studiu multicentric sponsorizat de industrie, studiul NEWNO, a fost conceput și efectuat cu scopul de a reproduce sau de a îmbunătăți rezultatele studiului Ballard.46 Intrarea în studiu a fost modificată de la 5 la 14 zile în loc de 7-21 de zile, având în vedere analiza post-hoc a studiului Ballard. Ca și în cazul studiului Ballard, doza inițială de iNO a fost de 20 ppm timp de 72 până la 96 de ore, iar iNO a fost redus la o doză de 5 ppm pentru un total de 24 de zile. Studiul a înrolat 451 de nou-născuți prematur și a concluzionat că iNO nu a îmbunătățit supraviețuirea fără BPD în comparație cu placebo (35% față de 32%, p=0,43). Nu au existat diferențe semnificative în ceea ce privește oricare dintre măsurile secundare de rezultat sau evenimentele adverse. Motivele pentru inconsecvența rezultatelor rezultatelor între studiile Ballard și NEWNO nu sunt clare. Rezultatele studiului nu au fost încă publicate sau incluse în meta-analiză.

Au fost publicate mai multe meta-analize ale studiilor iNO, toate cu concluzii similare. Cea mai recentă analiză Cochrane realizată de Finer și Barrington în 2010 s-a bazat pe analiza a 14 RCT-uri, grupate în 3 categorii pe baza criteriilor de intrare utilizate așa cum au fost descrise anterior.54 Nu s-a observat niciun beneficiu clinic important în niciuna dintre subgrupe (figura 5). Utilizarea de salvare pentru prematurii prematuri în stare critică nu a fost eficientă și a fost asociată cu o creștere nesemnificativă de 20% a numărului de HIC grave. Utilizarea de rutină timpurie nu a îmbunătățit leziunile cerebrale și nici supraviețuirea fără BPD. Utilizarea ulterioară a INO nu a demonstrat un beneficiu semnificativ în această analiză bazată pe date sumare, dar analiza a sugerat că sunt necesare studii suplimentare. Studiul Ballard a înrolat o proporție mare de nașteri multiple și a randomizat multiplele ca grupuri. Tehnica statistică, multiple outputation, utilizată pentru a trata posibila corelație a rezultatelor între frații proveniți din nașteri multiple, nu a putut fi reprodusă cu ajutorul datelor disponibile și, prin urmare, meta-analiza diferă de cea din publicația originală.

Meta-analiză a efectului iNO asupra decesului sau BPD la 36 de săptămâni de vârstă postmenstruală (Adaptat din Oxidul de azot inhalat pentru insuficiența respiratorie la nou-născuții prematuri. Cochrane Review Update, Neonatology 2012;102:251-3.)54

Pentru a determina în continuare dacă există subgrupuri care beneficiază de terapia cu iNO a fost efectuată o metaanaliză a datelor individuale ale pacientului (IPD).59 Această analiză a implicat colectarea centralizată a datelor de la fiecare pacient înrolat într-un studiu. Avantajul este că se obține o uniformitate în definirea caracteristicilor pacienților și a rezultatelor. Scopul specific a fost acela de a determina dacă efectele iNO diferă în funcție de factorii legați de pacient sau de intervenție, cum ar fi vârsta gestațională, greutatea la naștere, rasa, utilizarea de steroizi prenatali, vârsta la randomizare, gravitatea bolii, modul de ventilație, doza și durata iNO. IPD a analizat date de la 3298 de nou-născuți înrolați în 12 din cele 14 studii efectuate. Concluzia a fost că nu a existat niciun efect semnificativ din punct de vedere statistic al iNO asupra decesului sau BPD sau evenimentelor neurologice severe la neuroimagistică. În plus, nu au existat diferențe în ceea ce privește efectul iNO în funcție de caracteristicile de la nivelul pacienților; cu toate acestea, în studiile care au utilizat o doză inițială de iNO ≥5 ppm au existat dovezi de beneficiu (interacțiune p=0,02). Această ultimă constatare s-a bazat pe beneficiul observat în studiul Ballard, care a avut și alte diferențe de proiectare a studiului. Rezultatele metaanalizei IPD a datelor studiilor internaționale nu au sprijinit o recomandare pentru utilizarea de rutină a iNO pentru nou-născuții prematuri cu insuficiență respiratorie.

Utilizarea iNO la nou-născuții cu RUPP, oligohidramnios și hipoplazie pulmonară Nou-născuții cu antecedente de ruptură prematură prematură a membranelor (RUPP) și oligohidramnios ulterior prezintă un risc semnificativ de hipoplazie pulmonară letală. Într-un studiu mai vechi, nou-născuții cu PPROM înainte de 25 de săptămâni de gestație cu oligohidramnios sever pentru mai mult de 14 zile au avut o rată de mortalitate prognozată mai mare de 90%.60 Hipoplazia pulmonară este adesea însoțită de hipertensiune pulmonară semnificativă și mai multe rapoarte de caz au sugerat îmbunătățirea oxigenării cu iNO.61,62 Au fost identificați nou-născuții cu PPROM, oligohidramnios și hipoplazie pulmonară suspectă înscriși în studiul NICHD Preemie iNO și a fost analizat efectul iNO asupra acestui subset de nou-născuți.63 Doisprezece dintre cei 449 de nou-născuți aveau hipoplazie pulmonară suspectă asociată cu PPROM și oligohidramnios. Șase au fost expuși la iNO și șase au fost de control. Grupul tratat cu iNO a avut o creștere medie a PaO2 de 39 ± 50 mm Hg față de o scădere medie de 11 ± 15 mm Hg în grupul de control. Mortalitatea a fost de 33% față de 67%, BPD 40% față de 100% și ICH sau PVL severă 20% față de 50% în grupurile iNO și, respectiv, de control. Niciuna dintre aceste modificări nu a atins semnificația statistică din cauza dimensiunii mici a eșantionului. Cu toate acestea, analiza numărului limitat de cazuri din acest studiu multicentric de mare amploare sugerează că utilizarea iNO în această populație specifică de pacienți poate scădea rata de BPD și de deces fără a crește ICH și PVL severe. Hipertensiunea pulmonară observată la nou-născuții prematuri cu PPROM, oligohidramnios și hipoplazie pulmonară are o fiziopatologie similară cu cea observată la copiii născuți la termen. Cel puțin alte două studii de caz recente la această populație de pacienți raportează o îmbunătățire a supraviețuirii cu tratamentul cu iNO.64,65 Din păcate, nu se consideră că un studiu controlat randomizat este fezabil din cauza frecvenței scăzute a acestei afecțiuni și a numărului de centre necesare pentru realizarea unui astfel de studiu. Al doilea motiv, și poate cel mai important, este lipsa echidistanței.66

Rezultate medicale, respiratorii și de neurodezvoltare pe termen lung Există un volum semnificativ de literatură care descrie rezultatele medicale și de neurodezvoltare pe termen lung ale nou-născuților înrolați în cele 8 RCT descrise anterior.67-75 Doar studiul francez/belgian și recentul studiu NEWNO nu au publicații care să raporteze rezultatele după externarea din spital. Singurul studiu care a raportat rezultate îmbunătățite ale neurodezvoltării în grupul tratat cu iNO a fost studiul cu un singur centru.67 Mestan et al. au constatat rezultate anormale ale neurodezvoltării la 24% dintre nou-născuții tratați cu iNO la vârsta corectată de doi ani, comparativ cu 46% dintre nou-născuții de control (p=0,01). Acest efect a persistat după ajustarea în funcție de greutatea la naștere, sex, boala pulmonară cronică și ICH sau PVL severă. La vârsta de 5,7 ani, sugarii tratați cu iNO au continuat să aibă rezultate mai bune, cu mai puține morbidități cronice sau dependență tehnologică (p = 0,05) și mai puține dizabilități funcționale (p = 0,05).68 Un singur studiu a raportat rezultate respiratorii îmbunătățite la supraviețuitorii tratați cu iNO. În cadrul studiului NO-CLD, sugarii tratați cu iNO au primit semnificativ mai puține bronhodilatatoare, steroizi inhalați, steroizi sistemici, diuretice și oxigen suplimentar după externare.74 Cu toate acestea, cohorta tratată cu iNO nu a avut o reducere a spitalizărilor, iar rata de afectare a dezvoltării neurologice la vârsta de 2 ani nu a fost mai mică în comparație cu grupul placebo.73 Restul publicațiilor care descriu rezultatele medicale, respiratorii și de neurodezvoltare la supraviețuitorii tratați cu iNO nu atribuie niciun impact negativ sau benefic.

Conferința de dezvoltare a consensului și Comitetul pentru făt și nou-născut al NIH Cu scopul de a oferi profesioniștilor din domeniul sănătății, familiilor și publicului o evaluare a datelor acumulate cu privire la beneficiile și riscurile iNO la nou-născuții prematuri, Eunice Kennedy Shriver NICHD, Institutul Național pentru Inimă, Plămâni și Sânge (NHLBI) și Biroul pentru Aplicații Medicale ale Cercetării (OMAR) al Institutelor Naționale de Sănătate au convocat o conferință de dezvoltare a consensului desfășurată pe o perioadă de 2 zile în 2010. Grupul de experți independenți a redactat un raport după prezentări din partea cercetătorilor, examinarea unei noi analize sistematice a literaturii de specialitate, precum și întrebări și declarații din partea participanților la conferință.76 Grupul de experți a declarat că, deși există o plauzibilitate biologică și rezultatele la copiii născuți la termen au fost pozitive, dovezile combinate din cele 14 studii controlate randomizate la copiii prematuri ≤34 săptămâni de gestație au arătat efecte echivoce asupra rezultatelor pulmonare, supraviețuirii și rezultatelor dezvoltării neurologice. Aceștia au concluzionat că dovezile disponibile nu au susținut regimurile de rutină timpurie, de salvare timpurie sau de salvare ulterioară, însă au recunoscut că există „situații clinice rare, inclusiv hipertensiunea sau hipoplazia pulmonară, care au fost studiate în mod inadecvat, în care iNO ar putea avea beneficii”. Aceștia au recomandat ca cercetările viitoare să încerce să înțeleagă decalajul dintre cercetarea fundamentală și studiile clinice. În plus, au avertizat că analizele de subgrup și post hoc care arată beneficii potențiale în subgrupuri servesc la generarea de ipoteze pentru cercetări viitoare, dar sunt predispuse la rezultate fals pozitive.

Declarațiile Comitetului pentru făt și nou-născut al Societății Canadiene de Pediatrie și ale Comitetului pentru făt și nou-născut al Academiei Americane de Pediatrie au fost publicate în 2012 și, respectiv, 2014.62,77 Declarația canadiană a oglindit raportul de consens al NIH, afirmând că iNO nu pare a fi eficient ca tratament de salvare sau de rutină; cu toate acestea, poate fi benefic pentru un număr mic de nou-născuți în stare critică, cum ar fi cei cu insuficiență respiratorie asociată cu oligohidramnios.62 În mod surprinzător, declarația AAP a mers mai departe și nu a recunoscut nicio indicație pentru utilizarea iNO la prematuri.77

Utilizarea iNO în epoca recentă În ciuda recomandărilor mai puțin încurajatoare din partea declarației de consens și a Comitetului pentru făt și nou-născut, utilizarea iNO pentru prematuri a devenit mai răspândită în multe medii de practică. O analiză a utilizării off-label a iNO la nou-născuții prematuri cu 23-29 de săptămâni de gestație utilizând Pediatrix Medical Group Clinical Data Warehouse pentru perioada 2009-2013 a arătat o creștere relativă de 23%, de la 5,03% la 6,19% (p=.003).78 Ratele de utilizare a iNO au fost invers proporționale cu vârsta gestațională; iNO a fost utilizat la 13,9% dintre nou-născuții la 23-24 de săptămâni, comparativ cu 0,6% dintre nou-născuții născuți la 33 de săptămâni. Motivul utilizării nu a fost colectat. Autorii au estimat că această utilizare la spitalele Pediatrix i-a costat pe plătitori 19,6 milioane de dolari în 2013. Pentru a răspunde la o întrebare conexă cu privire la utilizarea iNO pentru prevenirea BPD în urma Conferinței de dezvoltare a consensului, Truog et al. au investigat utilizarea iNO atunci când a fost inițiată la ≥7 zile de vârstă în cadrul a 13 centre NRN, comparând utilizarea din 2011 cu cea din 2008-2010. Utilizarea globală a scăzut de la 4,6 % la 1,6 % (p<0,001).79 Douăsprezece dintre cele 13 centre au demonstrat o reducere semnificativă, eliminând adesea utilizarea iNO la această populație, și a existat, de asemenea, o reducere globală a variabilității între centre. Această constatare este în contrast cu majoritatea celorlalte rapoarte în care utilizarea este în creștere. Utilizând analiza de propensiune, utilizarea iNO la vârsta de ≥7 zile la sugarii <29 săptămâni nu a fost asociată cu o ameliorare a decesului sau a BPD grave, în concordanță cu constatările metaanalizelor. O altă analiză a utilizării iNO a fost realizată cu ajutorul California Perinatal Quality Care Collaborative.80 Autorii au examinat utilizarea iNO la nou-născuții prematuri cu vârsta cuprinsă între 22 și <34 săptămâni de gestație în perioada 2005-2013. În general, 2,6 % au fost expuși la iNO; cu toate acestea, expunerea a fost cea mai mare în cohorta cu cea mai mică vârstă gestațională și în centrele regionale în comparație cu NICU comunitare. În cohorta de la 22 până la 24+6/7 săptămâni de gestație îngrijită în centrele regionale, rata mediană de expunere a fost de 10,63%, cu un interval interquartil al spitalului de la 3,8% la 22,6%. Motivul pentru utilizarea prevalentă a iNO off-label în ciuda oricărei dovezi clare de îmbunătățire a supraviețuirii este neclar. Mai mulți autori au speculat că creșterea saturației de oxigen în urma expunerii la iNO îi determină pe neonatologi să atribuie supraviețuirea lor acestui răspuns fiziologic.66,78 Finer și Evans sugerează că liniile directoare bazate pe dovezi pentru utilizarea iNO la prematuri ar trebui să fie elaborate de unități.66 Liniile directoare ar trebui să lase loc pentru judecata individuală; cu toate acestea, ele ar trebui să recunoască, de asemenea, datele acumulate care au arătat cel mai mare risc și cea mai mică eficacitate la prematurii <1000 grame. Un comentariu recent al lui Kinsella et al. se concentrează pe tratamentul hipertensiunii pulmonare severe la nou-născuții prematuri.81 Aceștia subliniază că rolul iNO în tratamentul acut al HRF severe cu hipertensiune pulmonară asociată nu a fost pe deplin abordat și recunosc, de asemenea, că un RCT nu este fezabil din motivele discutate anterior. Ei propun un registru prospectiv al nou-născuților cu hipertensiune pulmonară severă care sunt tratați cu iNO, cu alte vasodilatatoare, precum și cu cei netratați, pentru a defini mai bine rolul iNO în această subpopulație.

.