Discuție

Cancerul ovarian rămâne încă o problemă substanțială a ginecologiei oncologice actuale, asociată cu un diagnostic tardiv, o eficacitate scăzută a tratamentului și o mortalitate ridicată. Noi metode de diagnosticare a carcinomului ovarian sunt introduse în mod regulat, cu toate acestea, aceste acțiuni nu îmbunătățesc semnificativ rezultatul tratamentului . Este de mare importanță să căutăm noi factori care să ne permită să pronosticăm rezultatele tratamentului și să ne ajute să selectăm un grup de paciente cu prognostic nefavorabil care necesită o terapie mai agresivă.

În studiul nostru, am evaluat nivelurile serice ale hormonilor aparținând familiei TGF-β, și anume inhibina A și inhibina B. Am constatat că concentrațiile de inhibină A și B nu diferă semnificativ în funcție de nivelul de evoluție clinică (stadiul FIGO) și de tipul de examen histopatologic. Nivelurile de inhibină A nu au fost corelate cu o rată de supraviețuire la 5 ani. Datorită cunoștințelor noastre, suntem primii care au evaluat nivelurile de inhibină A în ceea ce privește rata de supraviețuire la 5 ani la femeile cu carcinom ovarian epitelial. Există câteva rapoarte în literatura de specialitate privind nivelul de inhibină A la pacientele afectate de carcinom ovarian epitelial. În studiul lor, Roberts et al. au demonstrat concentrații ridicate de inhibină alfa-subunitate în plasma sanguină la pacientele cu carcinom ovarian . Autorii nu au găsit nicio relație între inhibina A și caracteristicile clinico-patologice ale tumorii, ceea ce este în concordanță cu propriile noastre studii.

Cu toate acestea, noi am demonstrat o corelație pozitivă între creșterea nivelului de inhibină A și nivelul de diferențiere histologică. În subgrupul de pacienți, la care tumora a fost caracterizată de un grad scăzut (G1), s-au observat cele mai ridicate niveluri de inhibină A (8,23 pg/mL pentru G1 vs. 0,96 pg/mL pentru G3, p = 0,001).

Knight și Glister au demonstrat că echilibrul dintre inhibine și activine, produse de celulele granulare, este esențial în reglarea a numeroși factori legați de dezvoltarea foliculară, inclusiv proliferarea celulară . Poate că, dacă apare un dezechilibru într-un astfel de sistem, acesta ar afecta o proliferare sporită a celulelor carcinomului ovarian.

Pe baza rezultatelor studiului nostru, am constatat diferențe în ceea ce privește nivelurile de inhibină A în rândul femeilor afectate de carcinom ovarian, în timp ce nu a existat nicio diferență în ceea ce privește nivelurile de inhibină B în rândul acestora. Poate că acest fenomen este – într-o oarecare măsură – legat de tulburarea proliferării celulelor tumorale la pacientele cu carcinom ovarian. Considerăm că trebuie să fie confirmat prin studii suplimentare care să includă și evaluarea nivelurilor de activină.

Studiile noastre sunt lucrări de pionierat privind rolul inhibinei A în carcinomul ovarian epitelial. Pentru prima dată, am avut neșansa de a confirma finalitatea evaluării de rutină a nivelului de inhibină A în predicția caracteristicilor clinico-patologice la pacientele afectate de cancer ovarian epitelial.

Am studiat, de asemenea, nivelurile de inhibină B, un alt hormon aparținând familiei TGF-β. Nivelurile de inhibină B nu au evidențiat diferențe semnificative din punct de vedere statistic în funcție de gradul de evoluție clinică, de nivelul de malignitate histologică și de tipul histologic al cancerului. Cu toate acestea, utilizând ROC (Receiver Operating Curves), am constatat o corelație între nivelul de inhibină B din plasma sanguină preoperatorie și durata de supraviețuire la 5 ani. Efectuând o analiză a duratei de supraviețuire cu ajutorul curbelor Kaplan-Meier, am observat un timp semnificativ mai scurt până la deces în grupul de pacienți cu niveluri de inhibină B de peste 20 pg/mL.

Din câte știm noi am fost primii care au analizat o asociere între nivelurile de inhibină B și durata de supraviețuire a pacienților. În literatura de specialitate disponibilă, nu am găsit rapoarte privind efectul inhibinei B asupra timpului de supraviețuire al pacientelor cu carcinom ovarian. Considerăm că creșterea nivelului de inhibină B se poate datora, probabil, blocării căii semnalului de transducție a activinei. Unii autori sugerează că calea de semnal a activinei exercită un efect inhibitor asupra creșterii tumorale, destul de asemănător cu acțiunea TGF-β în celulele epiteliale normale. Slăbirea activității activinei poate duce la pierderea capacității de inhibare a enzimei induse pe creștere și la supraproducția de inhibină B. O expresie redusă a β-glicanilor poate fi un posibil mecanism intermediar implicat în acest proces, însă interacțiunile care au loc între agenții respectivi din familia TGF-β sunt neobișnuit de complexe. Atât inhibina A, cât și inhibina B se leagă de β-glican numai la locul de legare situat în regiunea proximală a membranei celulare , . S-a dovedit că situsurile de legare sunt comune pentru inhibine și alte componente ale familiei TGF-β, dar acestea diferă între ele în ceea ce privește reziduurile de aminoacizi specifice caracteristice factorilor respectivi . Se pare că este probabil ca inhibina A și inhibina B să prezinte o afinitate diferită pentru β-glican . Inhibina A se leagă cu o afinitate mai mare pentru β-glican și pentru receptorul de tip II, spre deosebire de inhibina B . Cu toate acestea, inhibina B se caracterizează printr-o capacitate mai mare de antagonizare a eliberării FSH din glanda pituitară, ceea ce indică o posibilă legare a inhibinei B de receptorul de tip II al activinei printr-o altă cale.

Postulăm că oprirea creșterii mediată de activină, însoțită de o creștere consecventă a concentrațiilor de inhibină, poate constitui, eventual, o etapă importantă în carcinogeneza carcinomului ovarian.

Inhibina A, aparținând familiei TGF, are un impact asupra căii de semnal NF-κB (Nuclear Factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells). NF-κB este un complex proteic care acționează ca un factor de transcripție. Activarea căii de semnal NF-κB apare în tumorile de carcinom ovarian de origine epitelială . Inițierea acestui proces se poate datora nu numai unei mutații, ci și prezenței unor inductori ai procesului inflamator în micro-mediul tumoral. Ca urmare a activării căii NF-κB, se activează genele țintă responsabile de o proliferare, infiltrare, metastazare și angiogeneză sporite . Procesele menționate mai sus determină un fenotip agresiv al tumorii , .

Componenții superfamiliei TGF-β exercită frecvent o acțiune sinergică cu FSH, prin urmare este esențial să se ia în considerare faptul că o serie de căi de transducție a semnalului pot fi activate simultan. S-a constatat că activina, prin intermediul receptorilor Smad2/3, activează calea PI3 Akt, existentă în carcinoamele ovariene epiteliale, și afectează supraexprimarea genelor antiapoptotice , . S-au dovedit interacțiuni complicate între inhibină, activină, estrogeni și calea de semnal NF-κB . Se știe în general că factorii din familia TGF-β și estrogenii joacă un rol esențial în funcțiile ovariene, însă rolul NF-κB rămâne încă obscur , , , . Pe de altă parte, este probabil ca inhibina, activina, estrogenii și NF-κB să joace un anumit rol în patogeneza carcinomului ovarian. Mecanismele care stau la baza acestui proces acoperă afectarea proliferării și apoptozei. Fiecare dintre căile de transducție a semnalelor descrise mai sus conține factori reciproci. Prin urmare, sunt posibile interacțiunile lor încrucișate.

Cancerul ovarian epitelial rămâne una dintre cele mai agresive boli, în special la femeile cu un statut socio-economic ridicat care trăiesc în țările industrializate. În ultimii ani, odată cu o dezvoltare intensă a biologiei moleculare, au fost publicate numeroase studii privind mecanismul carcinogenezei ovariene , . În ciuda acestui fapt, boala este adesea diagnosticată după ce celulele tumorale s-au diseminat în cavitatea peritoneală, în stadii tardive ale evoluției clinice, iar procentul de paciente tratate cu succes a rămas aproape la un nivel neschimbat timp de câteva decenii. Cancerul ovarian epitelial este o boală agresivă pentru care există puțini biomarkeri și terapii eficiente .

Importanța inhibinei A și a inhibinei B în cancerul ovarian epitelial este relevantă. Alterarea căii inhibin/activin poate contribui la dezvoltarea cancerului ovarian epitelial datorită alterării interacțiunii încrucișate dintre celulele granuloase și cele epiteliale. În studiile lor recente, Tournier at al. au identificat o singură mutație de novo (c.1157A>G/p.Asn386Ser) în cadrul genei INHBA care codifică subunitatea βA a inhibinelor/activinelor, care joacă un rol-cheie în dezvoltarea ovariană . În plus, într-o cohortă de 62 de cazuri, au detectat o mutație germinală suplimentară neraportată a genei INHBA (c.839G>A/p.Gly280Glu). Autorii oferă argumente care indică faptul că mutațiile germinale ale inhibinei contribuie la determinismul genetic al tumorilor ovariene epiteliale prin alterarea producției de inhibină/activină. Rezultatele obținute de autori sugerează cu tărie că mutațiile inhibinei au contribuit la determinismul genetic al tumorilor ovariene epiteliale . Impactul mutației INHBA asupra producției de inhibină/activină și rolul căii inhibinei în ovare și în carcinogeneza ovariană este de mare interes. în concluzie, pe baza studiilor noastre, am observat o rată de supraviețuire la 5 ani mai scurtă în grupul de paciente cu niveluri de inhibină B peste limita superioară normală. Poate că evaluarea inhibinei B în practica clinică ar putea ajuta la găsirea unui grup de paciente cu cancer ovarian epitelial, la care prognosticul este suficient de rău pentru a utiliza metode de tratament mai agresive. Această prezumție necesită studii suplimentare, inclusiv cele privind posibilitățile de blocare a căilor de activare a inhibinei B în terapia carcinomului ovarian. Ar trebui, de asemenea, să se acorde atenție faptului că, în grupul de pacienți studiat, doar nivelul de evoluție clinică, conform FIGO, a fost un predictor independent al ratelor de supraviețuire la 5 ani, pe baza unei analize multivariabile, ceea ce evidențiază un rol esențial al stadializării chirurgicale efectuate în mod corespunzător.

Sperăm că studiile efectuate de noi vor conduce la dezvoltarea de noi teste de diagnostic care să permită o predicție mai precisă a rezultatelor tratamentului cancerului.

.