Amy Dunn, MD: Dacă există un grup care prezintă un risc de complicație infecțioasă, acesta este populația de pacienți cu hemofilie. În anii 1980 și 1990, populația cu hemofilie a fost grav afectată de transmiterea de agenți infecțioși precum HIV și hepatita prin intermediul plasmei. Este ușor de înțeles de ce oamenii au devenit circumspecți cu privire la concentratele de plasmă. Cum puteam fi siguri că oamenii de știință făceau un concentrat în condiții de siguranță față de agenții infecțioși când agenții infecțioși nici măcar nu fuseseră descriși?

Dintre numeroasele argumente în favoarea produselor cu factor recombinant pentru hemofilie, beneficiul perceput în materie de siguranță este primul care apare în mintea celor mai mulți. Realizarea chiar și a unei fiole de concentrat de plasmă pentru o persoană cu hemofilie necesită mii de donatori de sânge. Dacă un pacient ia în mod obișnuit concentrate de plasmă, el sau ea este expus la mii de donatori de sânge timp de luni, ani și, potențial, o viață întreagă. Produsele recombinate previn expunerea la agenți infecțioși.

Guy Young, MD: Epidemia de HIV a fost un dezastru oribil pentru comunitatea hemofilicilor, dar metodele îmbunătățite de inactivare virală și de screening au făcut ca transmiterea HIV sau hepatitei prin transfuzie de plasmă să fie improbabilă.

Dr. Dunn: Corect, dar cred că noii agenți infecțioși pe care încă nu îi cunoaștem sunt ceea ce îi îngrijorează pe oameni. Din nou, nu putem să ne asigurăm că produsele din plasmă vor fi sigure împotriva fiecărui agent infecțios. Când ai de-a face cu o comunitate cu o istorie precum cea a populației cu hemofilie – care a pierdut o întreagă generație de pacienți – este un grup sensibilizat.

În calitate de pediatru, am de-a face adesea cu copiii oamenilor care au murit din cauza acestor complicații infecțioase. Gândul de a trata un copil cu un concentrat de plasmă este o povară prea mare pentru ca părinții să o suporte. De asemenea, până în prezent, nu știm dacă măsurile de siguranță folosite pentru colectarea și tratarea plasmei vor elimina agenți precum prionii.

Dr. Young: Când tratez pacienți recent diagnosticați cu hemofilie, care ar putea avea îngrijorări cu privire la riscul infecțios, le spun: „În zilele noastre, produsele plasmatice sunt perfect sigure. Au trecut mai mult de 30 de ani de la o transmitere a HIV și mai mult de 20 de ani de la o transmitere a hepatitei prin intermediul produselor FVIII derivate din plasmă. „1 În prezent, cred că majoritatea oamenilor care au copii care ar putea moșteni hemofilia fie nu au antecedente familiale, fie nu cunosc niciun membru al familiei care să fi fost afectat de transmiterea virală prin plasmă.

O altă observație pe care o fac atunci când explic produsele derivate din plasmă noilor pacienți este că produsele derivate din plasmă ar putea reduce riscul acestora de a dezvolta inhibitori – o complicație extrem de gravă a hemofiliei.

Populația de pacienți cărora le-aș recomanda produsele derivate din plasmă sunt ceea ce noi numim PUP, sau „pacienți netratați anterior”. Această recomandare se bazează pe datele din studiul Survey of Inhibitors in Plasma-Product Exposed Toddlers, sau SIPPET, care a fost prezentat ca rezumat în plen la reuniunea anuală a Societății Americane de Hematologie din 2015 și publicat ulterior în The New England Journal of Medicine.2,3 În cadrul SIPPET, am investigat dacă dezvoltarea inhibitorilor a fost legată de tipul de concentrat utilizat pentru terapia de substituție factorială. Din 251 de PUP cu hemofilie A înrolați, 125 au fost repartizați să primească FVIII derivat din plasmă care conținea factor von Willebrand (vWF), iar 126 au fost repartizați să primească FVIII recombinant fără vWF.

Am constatat că PUP tratați cu produse derivate din plasmă au avut o rată cu aproximativ 50 la sută mai mică de apariție a inhibitorilor, comparativ cu cei tratați cu factori recombinanți.3 Pe baza acestor date, cred că populația țintă pentru produsele derivate din plasmă ar fi PUP-urile pediatrice, deoarece dorim să facem tot ceea ce putem pentru a limita sau preveni numărul de inhibitori care apar la pacienții cu hemofilie.

Dr. Dunn: Cu toate acestea, tratarea pacienților cu produse derivate din plasmă necesită volume mult mai mari de produse pentru perfuzie, în comparație cu produsele recombinante, care necesită doar câțiva mililitri de concentrat. Așadar, dacă tratez pacienți pediatrici, care au vase de sânge mici, cu produse plasmatice, s-ar putea să fie nevoie să folosesc dispozitive de acces venos central pentru a furniza volumele mai mari de plasmă necesare. Implantarea unui dispozitiv de acces venos central, însă, înseamnă o intervenție chirurgicală majoră, care introduce riscuri asociate cu anestezia, infecția și dispozitivul în sine. Dacă pot evita vreodată procedurile chirurgicale la pacienții cu hemofilie, cu siguranță vreau să fac acest lucru. Pot perfuza mai ușor produse recombinante de volum mai mic prin vene periferice la pacienții pediatrici.

Dr. Young: Celălalt caz în care aș prefera produsele derivate din plasmă este la pacienții care au dezvoltat deja inhibitori. De asemenea, folosim concentrate de plasmă atunci când efectuăm terapia de inducție a toleranței imune, în care administrăm doze repetate de FVIII pentru a încerca să eradicăm inhibitorii.

Dr. Dunn: Trebuie să fim îngrijorați de concentrațiile ridicate de vWF prezente în unele produse plasmatice. Pe măsură ce proteina von Willebrand se acumulează în timp la pacienții care primesc aceste produse, aceasta poate expune pacienții cu tulburări de sângerare la un risc crescut de tromboză – în special dacă acești agenți sunt utilizați în doze mari sau înainte de proceduri chirurgicale.

De asemenea, riscul de tromboză este deosebit de ridicat la pacienții pediatrici, deoarece copiii au volume de sânge mai mici decât adulții. La celălalt capăt al spectrului, pacienții mai în vârstă cu hemofilie care ar putea avea boli cardiovasculare au deja un risc ridicat de tromboză; acest risc va fi și mai mare dacă pacienții sunt tratați cu concentrate plasmatice de FVIII care au niveluri mai mari de vWF.

Cu toate acestea, marea problemă a studiului SIPPET este că concentratele derivate din plasmă nu au eliminat inhibitorii la pacienții care primesc concentrate plasmatice. Acei pacienți au dezvoltat în continuare inhibitori, așa că există în mod clar ceva despre dezvoltarea inhibitorilor pe care nu îl înțelegem.

Dr. Young: SIPPET a fost un studiu randomizat, controlat, și a furnizat dovezi destul de bune că FVIII derivat din plasmă reduce riscul de inhibitori. Fără dovezi puternice care să demonstreze contrariul, hematologii pot susține că utilizarea FVIII derivat din plasmă cu vWF poate fi mai eficientă în eliminarea inhibitorilor decât produsele recombinante.

Există, de asemenea, serii de cazuri publicate care sugerează că ratele de succes pentru terapia de toleranță imună sunt mai mari decât pentru FVIII recombinant, dar, din nou, acest lucru nu a fost studiat într-o comparație directă. Efectuarea acestor tipuri de studii este dificilă deoarece inhibitorii sunt rari: în SUA, doar 400 de PUP dezvoltă inhibitori în fiecare an și doar 30 la sută din întreaga populație de pacienți cu hemofilie dezvoltă inhibitori. Evaluarea terapiilor atât la PUP, cât și la pacienții cu inhibitori este incredibil de dificilă.

Dr. Dunn: Ceea ce trebuie cu adevărat să ne dăm seama este de ce se dezvoltă inhibitorii în primul rând. Apoi, am putea decide dacă există ceva despre concentratele de factori derivați din plasmă care au un efect protector împotriva dezvoltării inhibitorilor. Lipsa de cunoștințe despre această complicație este una dintre cele mai mari preocupări ale mele. Dacă nu înțelegem mecanismul de formare a inhibitorilor sau cine este la risc, cum putem alege cea mai bună opțiune de tratament pentru un anumit pacient?

Hemofilia nu este o afecțiune unică: Este una dintre cele mai variate afecțiuni genetice. Discordanța de inhibiție între gemenii monozigoți este bine documentată și indică faptul că o mutație genetică în sine nu prezice riscul de inhibiție. Povestea nu se rezumă doar la constituția genetică a unui pacient. Învățând mai multe despre dezvoltarea inhibitorilor ne va ajuta să înțelegem cine este și cine nu este expus riscului de inhibitori.

Desigur, o altă întrebare la care nu putem răspunde încă este modul în care noii agenți pentru hemofilie vor afecta aceste întrebări. Odată cu recenta aprobare a emicizumab de către Food and Drug Administration din SUA, lumea îngrijirii hemofiliei este pregătită să se schimbe dramatic. Aceasta ar putea face ca întreaga dezbatere dintre plasmă și recombinant să devină discutabilă; am putea fi capabili să începem tratamentul pacienților cu emicizumab atunci când aceștia sunt tineri și nu au complicații hemoragice. În viitor, marea majoritate a pacienților cu hemofilie ar putea să nu fie niciodată expuși la concentratele de FVIII.

Dr. Young: Sunt de acord și aș prezice că, în următorii ani, vom vedea cum terapia de înlocuire a factorilor va dispărea încet-încet, pe măsură ce vom trece la terapii subcutanate. Aceste tratamente sunt mult mai ușor de administrat decât produsele de substituție factorială – indiferent de tipul de concentrat. Dacă putem administra o terapie subcutanată care necesită o dozare mai puțin frecventă, pacienții vor dori această opțiune – iar familiile vor dori acest lucru pentru copiii lor.

Asistăm la începutul sfârșitului, ca să spunem așa. Terapia de substituție a factorilor nu va dispărea anul viitor, dar cred că în următorii cinci până la zece ani, terapiile subcutanate și terapiile genetice ar putea să o înlocuiască.

1. Franchini M. Concentrate de factor VIII derivat din plasmă versus concentrat de factor VIII recombinant pentru tratamentul hemofiliei A: recombinantul este mai bun. Blood Transfus. 2010;8:292-6.
2. Peyvandi F, Mannucci PM, Garagiola I, et al. Source of factor VIII replacement (PLASMATIC OR RECOMBINANT) and incidence of inhibitory alloantibodies in previously untreated patients with severe hemophilia A: the multicenter randomized Sippet study. Rezumat #5. Prezentat la 2015 ASH Annual Meeting; 6 decembrie 2015; Orlando, FL.
3. Peyvandi F, Mannucci PM, Garagiola I, et al. A randomized trial of factor VIII and neutralizing antibodies in hemophilia A. N Engl J Med. 2016;374:2054-64.