În studiul de față, ne-am axat pe performanța comparativă a diferitelor formule de estimare aUCr pe 24 ore la pacienții hipertensivi spitalizați, confirmând utilitatea lor în această populație, dar arătând și diferențe semnificative între formule.

Pentru comparația dintre 24 hrUCr estimată și măsurată pentru fiecare formulă, am calculat mai mulți parametri, inclusiv coeficientul de corelație Pearson, biasul mediu și limitele de 95% ale acordului prin metoda Bland-Altman23,24, media diferențelor absolute dintre 24 hrUCr măsurată și estimată și procentul de 24 hrUCr estimată în limita a 15% (P15), 30% (P30) și 50% (P50) din 24 hrUCr măsurată. Dintre ultimii trei parametri, am considerat P30 ca fiind pragul cel mai util din punct de vedere clinic pentru erorile de estimare individuală a 24 hrUCr folosind diverse formule. În studiile anterioare, P30 a fost un criteriu utilizat în mod obișnuit pentru a evalua acuratețea ecuațiilor de estimare a ratei de filtrare glomerulară (GFR)25,26, oferind astfel o referință pentru comparații între diverse ecuații de estimare.

Evaluarea preciziei și a biasului formulelor de estimare a 24 hUCr depinde de faptul dacă proba de referință de urină de 24 de ore a fost colectată cu acuratețe. Pot apărea atât o subcolectare, cât și o supracolectare a urinei de 24 de ore1,2,3, iar subcolectarea a fost raportată ca afectând până la 30% din colectări27. Pentru a reduce părtinirea legată de o potențială subcolectare sau supracolectare a urinei de 24 de ore, am inclus numai pacienții la care UUCr de 24 de ore măsurată se afla în intervalele așteptate, indicând caracterul complet al recoltării urinei de 24 de ore. Cu toate acestea, în literatura de specialitate au fost raportate diferite intervale de referință ale UUCr de 24 ore măsurate efectiv28,29, iar studiile în care au fost elaborate formulele evaluate au utilizat, de asemenea, diferite criterii de includere/excludere pe baza UUCr de 24 ore măsurate efectiv19,20. Astfel, în plus față de analiza principală folosind criteriile de includere ale Clinicii Mayo28, am efectuat o analiză de sensibilitate, repetând comparația formulelor noastre la toți pacienții și la două subgrupuri definite folosind criteriile de includere alternative ale lui Imbembo și Walser29 și ale lui Gerber și Mann19.

În analiza noastră principală, cele mai bune formule au fost formula CKD-EPI și formula Rule, în timp ce formula Gerber-Mann a fost net inferioară, la fel ca și formulele asiatice (Tanaka și Kawasaki). Principalul dezavantaj al formulelor CKD-EPI și Rule a fost că ambele au avut tendința de a subestima 24 hrUCr cu valori de excreție mai mari, așa cum s-a dedus din inspecția vizuală a pantei liniilor de regresie ale graficului Bland-Altman. Două dintre formulele mai vechi (Cockcroft-Gault și Walser) au fost ușor mai slabe în ceea ce privește distorsiunea medie, media diferențelor absolute dintre 24 hrUCr măsurată și estimată, limitele de 95% ale acordului și P30, dar nu au subestimat 24 hrUCr cu valori de excreție mai mari. Rezultatele comparării formulelor la toți pacienții și la subgrupul definit de criteriile alternative de includere de Imbembo și Walser29 au fost, în general, similare cu cele ale analizei principale. Cu toate acestea, s-au obținut rezultate diferite atunci când am comparat diverse formule la pacienții selectați cu ajutorul criteriilor alternative de includere ale lui Gerber și Mann19, restrângând populația studiată la acei subiecți cu cea mai mare valoare de 24 hrUCr în raport cu greutatea corporală. În acest subset relativ mic de pacienți, cea mai bună formulă a fost formula Gerber-Mann, urmată de formulele asiatice, în timp ce alte formule au fost mult mai puțin precise.

Rezultatele noastre par să indice că, la nivel individual, precizia estimării 24 hrUCr la pacienții hipertensivi folosind cele mai bune formule, deși nu este ideală din cauza subestimării cu valori mai mari ale excreției, este în general similară cu precizia instrumentelor clinice stabilite, cum ar fi ecuațiile de estimare a GFR20,25, care sunt considerate suficient de precise pentru utilizarea clinică. În plus, concordanța observată între UUCr de 24 de ore estimată și măsurată indică faptul că, la pacienții hipertensivi, estimarea UUCr de 24 de ore cu ajutorul unor formule bazate pe variabile demografice și antropometrice poate într-adevăr facilita evaluarea caracterului complet al colectărilor de urină de 24 de ore (efectuate din orice motive clinice)20.

Diferențele de performanță observate între diverse formule pot fi legate de diferențele metodologice dintre aceste formule, inclusiv alegerea variabilelor demografice și antropometrice, mărimea și compoziția etnică a unui eșantion utilizat pentru a obține o formulă, funcția renală în cohorta de dezvoltare, existența unei cohorte de validare independente și fiabilitatea colecției de urină de 24 de ore de referință13,14,16,16,19,20,21. Dintre cele mai bune două formule din studiul nostru, una (Rule) a fost dezvoltată pe 664 de subiecți sănătoși de culoare albă non-hispanici din populația generală a Statelor Unite (SUA) (vârsta medie 55 ± 20 de ani, 51% femei) cu o funcție renală în general normală (nivel mediu al creatininei serice 0,81 ± 0,24 mg/dl, 8,9% dintre subiecți cu GFR <60 ml/min/1,73 m2)21. Nu au fost furnizate date privind prevalența hipertensiunii arteriale, dar este de așteptat ca aceasta să fie similară cu cea raportată în populația generală din SUA. Cealaltă cea mai bună formulă (CKD-EPI) a fost elaborată pe baza datelor colectate la 1644 de pacienți din trei studii americane privind bolile renale (vârsta medie 44 ± 14 ani, 41% femei, 11% negri, nivel mediu al creatininei serice 1,4 mg/dl), dar cu o gamă largă de valori ale GFR (inclusiv 40% dintre subiecții cu GFR >60 ml/min/1,73 m2, 60% cu GFR <60 ml/min/1,73 m2 și 25% cu GFR <30 ml/min/1,73 m2)20. Nu au fost furnizate date detaliate cu privire la rata de hipertensiune arterială la acești subiecți, dar studiile originale au fost efectuate în populații cu diabet zaharat, boală renală cronică (CKD) și/sau nefropatie diabetică, astfel încât este de așteptat ca proporția de hipertensivi să fie mai mare în comparație cu populația generală, dar mai mică decât în populația studiată de noi. Astfel, în comparație cu populațiile în care au fost dezvoltate formulele CKD-EPI și Rule, populația studiată de noi a fost în general similară în ceea ce privește vârsta, raportul femei/bărbați și caracteristicile rasiale, în timp ce proporția de pacienți cu disfuncție renală în populația studiată de noi a fost mai mică în comparație cu populația studiată de Ix et al. (ecuația CKD-EPI)20 , dar mai mare în comparație cu eșantionul de populație generală din studiul lui Rule et al.21.

Ecuațiile Tanaka și Kawasaki au fost dezvoltate în populații asiatice sănătoase7,8, dar ecuațiile lor corespunzătoare pentru potasiu și sodiu au făcut obiectul a numeroase cercetări și în populațiile non-asiatice22,30. În special, formula Kawasaki a fost aleasă pentru estimarea bazată pe măsurarea punctuală a urinei a excreției urinare de sodiu și potasiu pe 24 de ore într-o serie de analize observaționale de mari dimensiuni la nivel mondial pentru a evalua relația dintre sodiul și potasiul urinar și evenimentele cardiovasculare31,32,33 , dar în populația studiată de noi, precizia componentei sale de stimulare a excreției urinare pe 24 de ore a fost inferioară în comparație cu o serie de alte formule.

De un interes deosebit este formula Gerber-Mann, deoarece a fost dezvoltată într-o populație foarte asemănătoare cu pacienții noștri în ceea ce privește vârsta, indicele de masă corporală, raportul bărbat/femeie, funcția renală și o proporție mare de hipertensivi, a produs rezultate diferite de multe alte formule, iar dezvoltarea sa s-a bazat pe ipoteze metodologice specifice care probabil au afectat rezultatele noastre cu această formulă. Gerber și Mann19 au utilizat criterii de includere restrictive pentru UUCr de 24 de ore măsurată efectiv, presupunând că aceasta indică caracterul complet al colectărilor de urină de 24 de ore. Cu toate acestea, aceste criterii se referă la bărbați și femei tineri sănătoși34 și nu se aplică neapărat la fel de bine la o populație de vârstă mijlocie, supraponderală și în mare parte hipertensivă, ca în studiul nostru și în studiul lui Gerber și Mann19. Prin urmare, este posibil ca Gerber și Mann să fi selectat nu numai colectorii complecși, așa cum s-a intenționat, ci și pe cei cu alte caracteristici, cum ar fi vârsta mai tânără, funcția renală mai bine conservată sau masa musculară mai mare14,21 în comparație cu populațiile în care au fost elaborate alte formule. Constatările noastre indică faptul că, în cazul în care o formulă a fost elaborată utilizând criterii de includere a subiecților atât de restrictive, pe baza datelor colectate la subiecții cu cea mai mare valoare de 24 hrUCr pe greutate corporală (indiferent dacă aceasta din urmă reflecta cu adevărat caracterul complet al colectării urinei de 24 de ore sau dacă era legată de alte caracteristici ale subiecților), este posibil ca aceasta să nu funcționeze neapărat la fel de bine la cei cu o valoare medie mai mică de 24 hrUCr pe greutate corporală, cum ar fi populația hipertensivă din studiul nostru.

Cu toate acestea, așa cum au indicat Gerber și Mann, problema colectărilor incomplete în timpul elaborării ecuațiilor nu a fost poate într-adevăr abordată în mod adecvat în studiile anterioare19. Dintre cele două formule cele mai bune din studiul nostru, formula CKD-EPI a fost elaborată folosind criterii de includere foarte liberale pentru UCCr de 24 de ore de referință20, iar formula Rule a fost elaborată folosind drept referință colecțiile de urină de 24 de ore din ambulatoriu, iar autorii nu au furnizat nicio informație cu privire la evaluarea caracterului complet al acestor colecții de urină21. Pe de altă parte, se poate argumenta că criteriile de completitudine a colectării de urină de 24 de ore de către Gerber și Mann ar fi putut fi de fapt prea restrictive. Datorită mediului de spitalizare al studiului nostru, pare puțin probabil ca doar 37% dintre pacienți să ofere o colectare completă a urinei de 24 de ore, așa cum ar trebui să se deducă pe baza acestor criterii.

Rezultatele noastre pot fi comparate cu comparațiile publicate anterior ale unora dintre aceste formule, majoritatea efectuate la pacienți cu IRC20,35 , dar niciuna dintre ele nu include formula Gerber-Mann și formulele asiatice. Cinci formule au fost incluse în studiul realizat de Ix et al.20 care au dezvoltat formula CKD-EPI. În cadrul studiului lor, media bias-ului pentru formula CKD-EPI a fost de -10 mg/zi, iar P30 a fost de 79%, ceea ce este în general similar cu estimările noastre. Pentru celelalte patru formule evaluate în acel studiu (Cockcroft-Gault, Walser, Goldwasser și Rule), deviația medie a variat de la -28 mg/d la 63 mg/d, iar valorile P30 au variat de la 76% la 81%, din nou rezultate foarte asemănătoare cu constatările noastre.

Din câte știm noi, diferite formule de estimare a UCCR de 24 h nu au fost niciodată comparate la pacienții cu hipertensiune arterială. Cu toate acestea, aceste formule sunt potențial utile la pacienții hipertensivi din două motive majore, ceea ce justifică studierea lor într-o cohortă de hipertensivi. În primul rând, utilizarea lor ar putea reduce sau elimina necesitatea efectuării unei recoltări de urină de 24 de ore pentru a măsura excreția unor parametri care sunt evaluați în mod obișnuit la pacienții hipertensivi (cum ar fi excreția urinară de sodiu sau potasiu de 24 de ore), deoarece măsurătorile punctuale de urină ar putea fi utilizate în acest scop în locul unei recoltări de urină de 24 de ore12. În al doilea rând, dacă se efectuează o recoltare de urină de 24 de ore la astfel de pacienți din orice motiv clinic, este necesar să se verifice dacă recoltarea a fost completă, iar acest lucru nu este întotdeauna ușor de realizat în practica clinică (de exemplu, atunci când pacientul colectează urina de 24 de ore în regim ambulatoriu). În acest sens, estimarea UUCr de 24 de ore utilizând formule bazate pe variabile demografice și antropometrice ar putea facilita evaluarea caracterului complet al unei recoltări de urină de 24 de ore și la pacienții hipertensivi, așa cum a fost propus anterior la pacienții cu IRC20. Prin urmare, studiul nostru oferă prima evaluare a bias-ului, preciziei și acurateței unui număr de ecuații disponibile pentru estimarea UUCr de 24 h la pacienții hipertensivi.

Din mai multe motive, nu se poate aștepta o concordanță perfectă între UUCr de 24 h estimată și măsurată, indiferent de formula utilizată. Printre acestea se numără imprecizia inerentă a ecuațiilor, variația inerentă a 24 hrUCr și erorile în colectarea urinei pentru determinarea 24 hrUCr reale. Atunci când nivelul creatininei serice este la starea de echilibru, 24 hrUCr depinde în principal de generarea endogenă de creatinină, care este în mare măsură o funcție a masei musculare21 și variază în funcție de vârstă, sex, greutate corporală, rasă13,14,15,16 și alți factori. Variabilele demografice și antropometrice sunt utilizate în ecuații deoarece sunt ușor disponibile și corelate cu masa musculară, sursa principală de generare a creatininei, dar această corelație este imperfectă. Masa musculară în sine a fost, de asemenea, inclusă în unele ecuații de estimare aUCr de 24 h, fie măsurată prin absorptiometrie cu raze X cu dublă energie21 , fie luată în considerare mai indirect, de exemplu, ca masă celulară corporală măsurată prin analiza de impedanță electrică corporală totală36. Cu toate acestea, în studiul realizat de Rule21, potrivirea modelului pentru 24 hrUCr estimată cu vârsta și sexul a fost similară cu cea estimată cu masa musculară măsurată. În plus, informațiile cantitative privind masa musculară nu sunt, de obicei, disponibile în mod curent în practica clinică. Pe de altă parte, importanța masei musculare ca fiind principalul factor care contribuie la 24 hrUCr individuală este evidențiată de faptul că, de fapt, principalul dezavantaj al celor mai bune formule în populația studiată de noi a fost subestimarea 24 hrUCr la cei cu cea mai mare 24 hrUCr măsurată (poate reflectând cea mai mare masă musculară relativă), la care formula Gerber-Mann (care ar fi putut fi dezvoltată la subiecți cu o masă musculară relativ mare) a fost, la rândul ei, cea mai bună. Poate că ar putea fi oferite ecuații diferite pentru acei subiecți cu un fizic corporal mai mult vs. mai puțin musculos pentru a îmbunătăți precizia estimărilor individuale ale 24 hrUCr, iar unele date recente36 indică faptul că estimarea indirectă a masei musculare ar putea oferi o anumită soluție.

În ciuda apropierii prin corelațiile demografice și antropometrice de mai sus, 24 hrUCr poate prezenta o anumită variație în raport cu alți factori care nu sunt luați în calcul în formule, cum ar fi variația zilnică a dietei (aportul de proteine), activitatea fizică și stresul emoțional17,18, și s-a demonstrat o variație intraindividuală diurnă, de la oră la oră și de la zi la zi a ratei de excreție a creatininei urinare37. În plus, diverse stări de boală pot avea un efect asupra masei musculare. De exemplu, pacienții cu IRC au o UUCr de 24 ore mai mică decât cei fără IRC38, iar UUCr de 24 ore poate scădea odată cu progresia bolii renale, din cauza degradării extrarenale crescute a creatininei39.

În ceea ce privește generalizarea/aplicabilitatea constatărilor noastre, studiul nostru a fost realizat la pacienți hipertensivi spitalizați neselectați, care au fost supuși unei evaluări clinice și diagnostice efectuate în mod curent, fără o supraveghere specială asupra urinei de 24 de ore și a altor date clinice colectate. Prin urmare, se poate aștepta ca rezultatele noastre să fie reprezentative pentru acuratețea reală a măsurării și estimării UUCr de 24 h în practica clinică de rutină a pacienților internați. Pacienții din studiul nostru au fost internați din cauza unor probleme tipice întâlnite într-un serviciu specializat de hipertensiune arterială, în principal hipertensiune greu de controlat sau o suspiciune de hipertensiune secundară. Astfel, în opinia noastră, populația studiată a fost, în general, reprezentativă pentru pacienții caucazieni cu hipertensiune arterială care beneficiază de îngrijire specializată, cum ar fi cea oferită de specialiști în hipertensiune arterială sau de unități specializate în hipertensiune arterială internate, iar rezultatele noastre pot fi generalizate la o astfel de populație. Problema reprezentativității populației noastre de studiu la nivel național a fost discutată mai detaliat în lucrarea noastră anterioară12.

Limitări ale studiului

O limitare a estimării 24 hrUCr folosind formule bazate pe greutatea corporală este diferența așteptată în ceea ce privește excreția de creatinină între doi subiecți cu aceeași greutate, dintre care unul este mai obez și celălalt mai musculos. Astfel, este de așteptat ca valoarea estimată a 24 hrUCr să fie subestimată la un individ mai musculos și supraestimată la un individ mai obez. Nu am controlat diverși factori care ar putea afecta generarea de creatinină/excreția urinară, cum ar fi dieta și activitatea fizică, dar este de așteptat ca acești factori să aibă același efect asupra tuturor formulelor, iar variabilitatea lor este redusă în mediul spitalicesc. Nu am inclus formule fără nicio variabilă antropometrică care să reflecte dimensiunea corporală40,41 și formule care includ parametri care adesea nu sunt disponibili în mod obișnuit, cum ar fi fosforul seric20 și estimările masei musculare21,36. Măsurătorile de referință 24 hrUCr au fost efectuate într-o singură recoltare de urină de 24 de ore. Colectarea urinei nu a fost supravegheată direct și nu putem exclude erorile de colectare. Acidul para-aminobenzoic nu a putut fi utilizat pentru a evalua caracterul complet al colectării urinei de 24 de ore2 din motive logistice și financiare. Cu toate acestea, în încercarea de a reduce erorile de recoltare a urinei de 24 de ore, am inclus doar pacienții cu 24 hrUCr care îndeplineau criteriile specifice de includere. În cele din urmă, este posibil ca rezultatele noastre să nu fie reprezentative pentru populațiile cu alte caracteristici rasiale/etnice.

Rezumat și concluzii

În studiul de față, a fost comparată performanța a opt formule de estimare a 24 hrUCr pe baza variabilelor demografice și antropometrice la pacienții hipertensivi spitalizați. Am confirmat utilitatea generală a formulelor de estimare a 24 hUCr în această populație, dar am constatat și diferențe semnificative între ele, cele mai bune, dar nu și cele ideale, fiind formulele CKD-EPI și Rule. În schimb, formula Gerber-Mann a fost cea mai bună într-o analiză restrânsă la subiecții cu cea mai mare UUCr de 24 h măsurată în raport cu masa corporală, un indicator potențial al colectării complete a urinei de 24 de ore, dar și un corelativ clar al masei musculare. Rezultatele surprinzător de diferite obținute cu formula Mann-Gerber pot fi probabil explicate prin criteriile restrictive de includere pentru caracterul complet al colectării de referință a urinei de 24 de ore utilizate pentru dezvoltarea acestei formule. Constatările noastre indică faptul că, dacă o formulă de estimare a UUCr de 24 de ore este utilizată într-o populație cu o medie diferită a UUCr de 24 de ore în comparație cu populația în care a fost derivată, precizia estimărilor este afectată în mod semnificativ.

Se poate specula, de asemenea, că problema caracterului complet al colecțiilor de urină de 24 de ore de referință utilizate pentru dezvoltarea diferitelor formule nu a fost, probabil, abordată în mod adecvat în studiile anterioare și există un potențial de îmbunătățire a acestor formule prin abordarea acestui factor. În cele din urmă, concordanța observată între UUCr de 24 ore estimată și măsurată indică faptul că, la pacienții hipertensivi, estimarea UUCr de 24 ore utilizând formule bazate pe variabile demografice și antropometrice poate într-adevăr facilita evaluarea caracterului complet al colecțiilor de urină de 24 de ore efectuate din orice motive clinice.

.