2.8 Variația fenotipică a FEO, PDB2, ESH, PEBD și JPD2

De ce FEO(Am)16 este mai ușoară decât FEO(Ger)17,18 și FEO(NI),20-25 în ciuda unei duplicări identice în TNFRSF11A3 care codifică RANK, rămâne neclar. Poate că o expunere mai mare la soare, nivelurile de vitamina D sau aportul de calciu din alimentație au diminuat severitatea FEO(Am). Ar putea exista, de asemenea, diferite îngrijiri dentare sau intervenții farmacologice. Influența semnificativă a sexului sau condiționarea dominanței stânga-dreapta în cazul în care apare osteoliza nu au fost observate în FEO(Am).16 Cu toate acestea, traumatismele, ilustrate de ortodonția care activează OC pentru a îndepărta osul astfel încât dinții să se poată mișca, poate că incită boala osteolitică/expansivă (a se vedea mai târziu).

În PDB, micro-mediul medular este deosebit de osteoclastogenic.46 Infecția cu paramixovirus a fost investigată ca factor patogenetic (capitolul 25).9,46 Într-adevăr, OC în FEO(NI) conțin incluziuni nucleare considerate similare cu PDB. Cu toate acestea, incluziuni nucleare asemănătoare PDB au fost identificate doar în 1 din 12 OC din leziunea litice studiată la un pacient FEO(Am).16 Alți doi pacienți FEO(Am) studiați prin microscopie electronică nu prezentau incluziuni OC. Poate că diferența de severitate dintre FEO(Am)16 și FEO(NI) sau FEO(Ger) implică infecții virale anterioare. Incluziunile nucleare nu au fost căutate în PDB2, ESH, PEBD sau JPD2. Cu toate acestea, FEO ilustrează modul în care leziunile scheletice focale pot fi o constatare majoră într-o boală osoasă metabolică mendeliană.

Nu este înțeleasă repararea slabă fără osteoscleroză sau hiperostoză în timpul expansiunii osteolitice a unui os lung întreg în FEO în comparație cu PDB. Deși toate oasele nu sunt afectate în mod egal în FEO, osul țesut extensiv sugerează că, într-un fel, mutația RANK compromite atât OB cât și OC. Odată ce osteoliza și-a urmat cursul în FEO, osul expandat devine plin de grăsime, poate pentru că celulele stem mezenchimale precursoare se diferențiază în adipocite, nu în OB.16 Este de înțeles că leziunile avansate nu răspund, prin urmare, la terapia antirezorbtivă.16

Anamneza medicală a unui pacient FEO(Am) a sugerat că sarcina (o perioadă în care turnover-ul scheletic se accelerează) poate exacerba boala osteolitică.16 Mai mult, mama cu ESH a prezentat hipercalcemie în timpul alăptării.41 Prin extensie, efectele pilulelor contraceptive sau ale terapiei hormonale asupra scheletului FEO merită investigate.

Poate că trauma explică parțial natura focală a leziunilor osteolitice observate în oasele lungi majore și distrugerea dinților din FEO, precum și falangele extinse în PDB2 și ESH. Într-adevăr, s-a postulat că traumatismele inițiază leziunile osteolitice în PDB clasic.47,48 Mai mulți indivizi cu FEO(Am) au prezentat antecedente în concordanță cu această posibilitate.16 S-ar putea ca fracturile macroscopice sau microscopice din FEO să inițieze repararea scheletului care devine dereglată din cauza numărului și acțiunii excesive a OC. Osteoliza ar putea apoi să progreseze necontrolat până la implicarea întregului os, ca în PDB.9,47,48 De fapt, dovezile care favorizează traumatismul în patogeneza lizei țesuturilor dure în FEO includ pierderea remarcabilă a dinților care a avut loc la un tânăr cu FEO(Am) care a început ortodonția la vârsta de 11 ani.16 Doar el, dintre rudele sale, a suferit o pierdere izbitoare a dinților. Aparatul ortodontic deplasează dinții prin activarea OC din osul alveolar. În schimb, IER și distrugerea dinților erau frecvente cu ani în urmă la FEO(NI) și, prin urmare, este puțin probabil să fie explicate prin traume ortodontice. Mai mult, mai multe persoane au făcut biopsii ale crestei iliace pentru FEO(Am) și nu au dezvoltat leziuni osteolitice.16 Cu toate acestea, evitarea traumatismelor și a ortodonției (cu excepția cazului în care poate există un control farmacologic al tulburării) pare prudentă pentru FEO, PDB2, ESH, PEBD și JPD2.

FEO variază considerabil în „penetranță” (expresie) de la pacient la pacient și de la familie la familie cu mutația 84dup18. Printre primele familii raportate, FEO(Ger)17,18 și FEO(NI)20-27 au manifestat o boală osteolitică/expansivă poliostotică severă și, uneori, degenerare osteosarcomatoasă. În schimb, cei cu FEO(Am) au dezvoltat doar o boală monoostotică, rareori au avut probleme dentare grave și nu a fost raportată nicio malignitate osoasă.16 Este important faptul că Hughes et al.3 au confirmat, prin analiza haplotipurilor, că aceste prime trei neamuri FEO raportate nu erau înrudite, ajutând la explicarea modului în care ar putea exista variații interfamiliale. Diferențele dintre indivizii afectați și dintre familiile afectate, în ciuda mutațiilor RANK identice, ar reflecta, de asemenea, probabil, factori genetici, epigenetici, de mediu și așa mai departe, adiționali. FEO(Sp) a arătat că boala osoasă osteolitică/expansivă ar putea fi neobișnuită la FEO, surditatea fiind cea mai răspândită complicație.30 Poate că suficiența de calciu și de vitamina D la FEO(Am) și FEO(Sp) a ajutat la reținerea hormonului paratiroidian de la incitarea în continuare a oricărei „revolte” de către OC-urile FEO.16 În 2011, van Hul49 a trecut în revistă unii dintre modificatorii genetici ai bolilor osoase monogenice pe care îi studiem acum la FEO. Până în prezent, duplicările documentate pentru a provoca activarea constitutivă a RANK ar duce la extensii de patru, cinci, șase și nouă aminoacizi ale peptidei semnal a RANK. În mod remarcabil, aceste duplicații diferite par să cauzeze fenotipuri dentoase diferite, considerate în prezent entități separate. PDB2 și ESH diferă de FEO în parte prin absența bolii osteolitice/expansive focale în oasele lungi majore (o manifestă în schimb în oasele tubulare mici din degete) și prin hipercalcemia episodică. 11,37,41 La rândul său, PDB2 diferă de ESH deoarece constatările radiologice ale PDB2 la vârsta adultă se aseamănă cu PDB poliostotic clasic (dar cu osteoscleroză neobișnuită în cadrul maxilarului și mandibula lărgită),37,38 în timp ce ESH prezintă o tulburare scheletală generalizată de hiperostoză și osteoscleroză.11 PEBD cauzează oase în formă de cochilie în mod difuz.8 JPD2 seamănă mai mult cu ESH și JPD.13 Prin urmare, FEO, PDB2, ESH, PEBD și JPD2 sunt considerate în prezent tulburări alelice (într-adevăr „exonice”) ale câștigului de funcționare a TNFRSF11A.

.