Rezultatele unui studiu clinic sugerează că un medicament țintit care este legat de un izotop radioactiv pentru a ajuta la distrugerea celulelor tumorale ar putea fi în curând o nouă opțiune de tratament pentru unii pacienți cu tumori neuroendocrine (TNE) avansate.

Pacienții din studiul de fază III au avut tumori care au progresat în ciuda tratamentului cu terapii standard de primă linie. Cei care au fost tratați cu noul medicament, 177Lu-Dotatate, au trăit substanțial mai mult timp fără ca cancerul lor să progreseze decât pacienții care au primit doze mari de octreotidă LAR (Sandostatin® LAR Depot).

Constatările sugerează, de asemenea, că medicamentul ar putea îmbunătăți durata de viață generală a pacienților. Dar este nevoie de o urmărire mai îndelungată înainte de a fi clar dacă acesta este cazul, a declarat cercetătorul principal al studiului, Jonathan Strosberg, M.D., de la Moffitt Cancer Center din Tampa, Florida.

Rezultatele au fost publicate la 12 ianuarie în New England Journal of Medicine (NEJM).

Participanții la studiu au avut NET-uri avansate care își aveau originea în porțiunea mijlocie a tractului gastrointestinal, cunoscute sub numele de NET-uri ale intestinului mijlociu. Puține tratamente s-au dovedit a fi eficiente la pacienții cu NET-uri ale intestinului mijlociu care au încetat să mai răspundă la terapiile standard, a declarat Dr. Strosberg.

În special având în vedere efectele secundare limitate observate în cadrul studiului, rezultatele studiului sunt „foarte încurajatoare”, a continuat el.

Pe baza datelor anterioare ale studiului și a unor studii mai mici efectuate în principal în Europa, 177Lu-Dotatat este în prezent în curs de examinare de către Food and Drug Administration (FDA) pentru tratamentul pacienților cu NET din intestinul mijlociu, precum și al celor cu NET din alte câteva părți ale tractului gastrointestinal.

Tragerea și distrugerea celulelor NET

NET-urile își au originea în celulele neuroendocrine, care seamănă în mare măsură cu celulele nervoase, dar se comportă ca celule endocrine sau producătoare de hormoni. Celulele neuroendocrine joacă funcții fiziologice importante în plămâni și în tractul gastrointestinal.

Deși au fost identificate cel puțin 40 de tipuri diferite de NET, inclusiv forme benigne, aceste tumori sunt relativ rare. Ele sunt, de asemenea, renumite pentru comportamentul lor divers, sau eterogen, chiar și în rândul celor care se formează în aceeași locație anatomică.

NET-urile care se formează în intestinul mijlociu – definite în mod obișnuit ca fiind zona de la porțiunea mijlocie a intestinului subțire (jejunum) până la porțiunea inițială a colonului (colon ascendent) – sunt cele mai frecvente NET canceroase. Pacienții care dezvoltă NET-uri metastatice ale intestinului mijlociu au un prognostic slab, doar aproximativ jumătate dintre ei supraviețuind timp de 5 ani sau mai mult.

Majoritatea terapiilor actuale pentru NET-uri profită de faptul că aceste tumori supraexprimă receptorii pentru un hormon numit somatostatină. Atunci când somatostatina se leagă de acești receptori, blochează celulele să elibereze cantități excesive din unii alți hormoni, cum ar fi serotonina și hormonii de creștere.

Printre alte probleme, TNE pot elibera cantități mari de hormoni în sânge, provocând numeroase probleme, cum ar fi diaree și spălături – o afecțiune cunoscută sub numele de sindrom carcinoid.

Somatostatina însăși persistă în circulație doar câteva ore. Astfel, diferite formulări sau analogi ai somatostatinei care pot rămâne viabile în circulație pentru mai mult timp au devenit fundamentul tratamentului NET.

Anexele somatostatinei aprobate în prezent de FDA, cu toate acestea, cum ar fi octreotida LAR, în primul rând doar stabilizează tumorile și le întârzie creșterea, mai degrabă decât le micșorează, a explicat Dr. Strosberg.

177Lu-Dotatate este diferit de alți analogi ai somatostatinei utilizați pentru tratarea NET-urilor într-un mod important: încorporează un izotop radioactiv.

Componenta analogului somatostatinei din medicament este octreotatul, care are o afinitate mai mare decât alți analogi ai somatostatinei pentru un receptor cheie de pe celulele NET, a spus Dr. Strosberg. Izotopul radioactiv la care este legat este 177lutețiu.

Analogii de somatostatină cu două componente nu sunt noi. Aceștia sunt, de asemenea, testați ca agenți de imagistică pentru a localiza tumorile cu ajutorul scanărilor PET și cel puțin unul a fost aprobat de FDA în acest scop.

În cazul 177Lu-Dotatatului, totuși, izotopul radioactiv joacă un rol terapeutic: odată livrat în țesutul tumoral, a explicat Dr. Strosberg, medicamentul are un efect mult mai substanțial de ucidere a celulelor, sau citotoxic, decât analogii tradiționali ai somatostatinei.

Răspuns tumoral îmbunătățit, supraviețuire

În cadrul studiului au fost repartizați aleatoriu 229 de pacienți cu NET-uri metastatice ale intestinului mijlociu care progresau cu un analog de somatostatină pentru a primi fie 177Lu-Dotatat, fie octreotidă LAR în doză mare.

Pacienții care au primit 177Lu-Dotatat au primit, de asemenea, o doză standard de octreotidă pentru a ajuta la controlul simptomelor. Doza mare de octreotidă LAR nu este considerată a fi un standard de îngrijire în această populație de pacienți, a precizat Dr. Strosberg. Dar pentru că este adesea utilizat în clinică în acest mod, investigatorii studiului și autoritățile de reglementare au considerat că este o „alegere rezonabilă” pentru utilizarea în grupul de control, a explicat el.

Etalonul, numit NETTER-1, a fost finanțat de producătorul medicamentului, compania franceză Advanced Accelerator Applications, și s-a desfășurat în principal în spitale din Statele Unite și Europa.

La 20 de luni de la inițierea tratamentului, aproximativ 65% dintre pacienții din grupul cu 177Lu-Dotatat și doar 11% din grupul de control nu suferiseră o progresie a bolii. În total, 18% dintre pacienții din grupul 177Lu-Dotatat au prezentat o diminuare semnificativă a tumorii, comparativ cu doar 3% în grupul octreotidă LAR.

În mod istoric, răspunsurile tumorale la acești pacienți sunt neobișnuite. Așadar, ratele de răspuns tumoral cu două cifre observate în acest studiu „sunt foarte ridicate”, a spus el.

Au existat aproape de două ori mai multe decese în rândul pacienților din grupul cu doze mari de octreotidă LAR decât în grupul cu 177Lu-Dotatat: 26 față de 14. Datele disponibile sugerează că 177Lu-Dotatat „probabil că are un efect asupra supraviețuirii”, a spus Dr. Strosberg. „Să sperăm că pentru pacienți, acest lucru se va confirma în analiza finală.”

Datorită naturii eterogene a NET-urilor, a fost important să avem un studiu de fază III al acestei terapii strict la pacienții cu NET-uri ale intestinului mijlociu, a declarat Electron Kebebew, M.D., șeful Secției de oncologie endocrină din cadrul Centrului de Cercetare a Cancerului din cadrul NCI.

„Rezultatele studiului sunt semnificative și oferă o nouă alternativă de tratament” pentru pacienții cu boală avansată, a spus el.

Dar Dr. Kebebew a avertizat că sunt necesare mai multe date pentru a înțelege mai bine cine este cel mai probabil să beneficieze de tratamentul cu 177Lu-Dotatat. Pacienții au fost eligibili pentru a participa la studiu dacă boala lor a progresat în decurs de 3 ani de la începerea tratamentului, a menționat el.

Includerea pacienților cu un interval relativ lung până la progresia cancerului ar fi putut distorsiona datele privind supraviețuirea fără progresie sau supraviețuirea globală în raport cu ceea ce s-a observat în studiile care au testat alte terapii, a declarat dr. Kebebew a spus.

Efecte secundare limitate până în prezent

Analogii de somatostatină legați de izotopi radioactivi pot provoca probleme renale grave, dar, cel puțin până în prezent, nu a existat nicio dovadă a acestei probleme în studiul NETTER-1.

Deși mai mulți pacienți care au primit 177Lu-Dotatat au prezentat efecte secundare, efectele toxice severe au fost limitate și controlabile, a explicat Dr. Strosberg.

Va fi important să monitorizăm pacienții pe termen lung, a spus Dr. Kebebew, deoarece „am văzut pacienți care au avut o scădere progresivă a funcției renale” după tratamentul cu acești agenți.

Cea mai frecventă problemă legată de tratament în cadrul studiului a fost greața și vărsăturile. Dar aceste probleme nu au fost, de obicei, cauzate de 177Lu-Dotatat, ci mai degrabă de perfuzia însoțitoare a unui cocktail de aproximativ 20 de aminoacizi pentru a ajuta la prevenirea oricărei leziuni renale, a spus Dr. Strosberg.

În afara studiului, pacienții tratați în Europa – unde 177Lu-Dotatat a fost dezvoltat și a fost studiat pe scară largă – primesc, de obicei, perfuzii de doar doi aminoacizi împreună cu medicamentul și experimentează mult mai puține grețuri, a continuat el.

În iunie 2016, FDA a acordat examinare prioritară pentru cererea de medicament nou depusă de Advanced Accelerator Applications pentru 177Lu-Dotatate, ceea ce înseamnă că va accelera procesul de examinare.

Dar, la sfârșitul anului trecut, agenția a solicitat revizuiri ale modului în care au fost prezentate datele de susținere a cererii și date suplimentare privind siguranța medicamentului și efectele sale în diferite subgrupuri de pacienți, ceea ce a întârziat decizia sa privind aprobarea sau nu a medicamentului.

.