Factorul nuclear eritroid 2-related factor 2 (NRF2) este un regulator cheie al răspunsului antioxidant celular. Se știe de mult timp că antioxidanții fenolici protejează împotriva agenților chimici cancerigeni, de obicei prin activarea căii NRF2. Numeroase studii clinice cu activatori ai NRF2 sunt în curs de desfășurare pentru tratamentul unor afecțiuni care variază de la cancer la schizofrenie. Unul dintre activatorii NRF2, fumaratul de dimetil, este aprobat pentru tratamentul sclerozei multiple. Cu toate acestea, activarea prelungită a NRF2 provoacă deteriorarea țesuturilor: În studiile clinice pentru diabetul de tip 2, activatorii NRF2 s-au arătat inițial promițători pentru protecția renală, dar studiile de durată mai lungă au fost întrerupte devreme din cauza creșterii mortalității, a hipertensiunii și a albuminuriei. Este posibil să existe un rol pentru inhibitorii NRF2 în medicina clinică.

Pentru a înțelege mai bine rolul NRF2 în dezvoltarea hipertensiunii și a nefropatiei în diabet, Zhao et al. au investigat relația dintre NRF2 și expresia genelor sistemului renină-angiotensină (RAS) în rinichiul de șoarece. Hiperglicemia a crescut expresia NRF2 în celulele tubulilor proximali renali murini, activând RAS cu o creștere a expresiei angiotensinogenului și a enzimei de conversie a angiotensinei și o scădere a expresiei enzimei de conversie a angiotensinei-2 și a receptorului de angiotensină 1-7. Așa cum era de așteptat, activarea RAS a dus la hipertensiune la șoarecii diabetici. Ștergerea Nrf2 a inversat modelul de expresie a genelor RAS, a redus tensiunea arterială și a atenuat dezvoltarea fibrozei tubulointerstițiale la șoarecii diabetici.

Transfecția celulelor tubulilor proximali renali de șobolan cu ARN de interferență mică (siRNA) Nrf2 a redus expresia nucleară a NRF2 numai în condiții de hiperglicemie. Nrf2 siRNA a împiedicat, de asemenea, activarea RAS la nivelul ARNm. Pretratarea cu inhibitorul NRF2 trigonellină a împiedicat expresia ARNm a RAS stimulată de hiperglicemie. Acest efect al trigonellinei a fost abolit de activatorul NRF2 oltipraz. În modelul de șoarece diabetic, tratamentul cu trigonellină a scăzut tensiunea arterială, a atenuat leziunile renale și a redus expresia genei de activare a RAS. Aceste efecte au fost, de asemenea, inversate de oltipraz. În concluzie, activarea NRF2 prin stresul oxidativ datorat hiperglicemiei stimulează expresia genei RAS intrarenale, contribuind la dezvoltarea hipertensiunii și a nefropatiei. Modularea acestei căi ar putea fi importantă pentru prevenirea complicațiilor diabetului.

.