Ce trebuie să știe fiecare medic:

Nutropenia congenitală severă (NCS) este o tulburare heterogenă rară caracterizată prin neutropenie severă cronică (număr absolut de neutrofile mai mic de 500/uL) și oprirea maturării neutrofilelor în stadiul de promielocite/mielocite, din cauza unui defect genetic constituțional.

Pacienții cu SCN sunt de obicei diagnosticați în primul an de viață și prezintă infecții frecvente și/sau care pun viața în pericol. Există forme autozomal recesive, autozomal dominante și sporadice. Forma autosomal recesivă a SCN, cunoscută în mod specific sub numele de sindromul Kostmann, a fost descrisă în 1956 și în prezent se știe că se datorează mutațiilor proteinei HCLS1-asociate cu proteina X-1 (HAX1). Cincizeci la sută din formele autozomal dominante de SCN sunt atribuite mutațiilor ELANE (anterior ELA2).

Principalul pilon de îngrijire este tratamentul de susținere cu factor de stimulare a coloniilor de granulocite (G-CSF) titrat pentru a menține un ANC (număr absolut de neutrofile) de 1.000 până la 2.000/uL. Transplantul de măduvă osoasă este singura opțiune curativă. Este necesară recoltarea anuală de măduvă osoasă din cauza riscului de transformare în sindrom mielodisplastic (SMD)/leucemie mieloidă acută (LMA) în cazul SCN nesindromice.

Sunteți sigur că pacientul dumneavoastră are neutropenie congenitală severă? Ce ar trebui să vă așteptați să găsiți?

Pacienții cu neutropenie congenitală severă se prezintă de obicei în primul an de viață cu:

• Neutropenie persistentă severă, CNA mai mică de 500/uL

• Infecții frecvente, care pun viața în pericol. Febra recurentă, afte bucale, gingivită, otită medie, pneumonie, abcese hepatice și infecții cutanate sunt frecvente

• Arestarea la maturitate a precursorilor neutrofilelor din măduva osoasă în stadiul de promielocite/miocite

Atenție la alte afecțiuni care pot mima neutropenia congenitală severă:

Nutrepenia ciclică

Caracterizată prin oscilații regulate ale numărului de neutrofile cu o medie de cicluri de 21 de zile și o perioadă de nadir de 3 până la 6 zile, asociată cu monocitoza reciprocă datorată mutațiilor în gena ELANE. Pacienții se prezintă cu febră recurentă și afte bucale, precum și cu alte infecții. Evoluția clinică este, în general, mai benignă decât la pacienții cu SCN, deși G-CSF este adesea utilizat. Diagnosticul este confirmat prin evaluarea hemogramelor complete cu diferențiale (CBCPD) efectuate de două ori pe săptămână timp de 6 săptămâni.

Neutropenia autoimună a copilăriei

Distrugerea imunitară a neutrofilelor datorită autoanticorpilor specifici neutrofilelor dobândite. Adesea identificată întâmplător, deoarece pacienții au în general o evoluție clinică benignă, fără risc crescut semnificativ de infecții. Nici antibioticele profilactice, nici G-CSF uman recombinant nu sunt de obicei necesare. Se așteaptă să se rezolve spontan în decurs de câteva luni până la câțiva ani.

Neutropenie aloimună neonatală

Distrugerea imunitară a neutrofilelor, datorată unui răspuns imun matern la aloantigene fetale de la neutrofilele fetale purtătoare de antigene care sunt diferite de neutrofilele mamei, similar bolii Rh a nou-născutului. Neutropenia poate fi severă și poate dura până la 3 luni.

Neutropenia izoimună neonatală

Distrugerea imunitară a neutrofilelor datorită transferului pasiv al autoanticorpilor imunoglobulinei G (IgG) materne la antigene specifice neutrofilelor, la nou-născuții din mame cu neutropenie autoimună. Frecvent întâlnită la mamele care au lupus eritematos sistemic. Neutropenia poate fi severă, dar în general durează mai puțin de 6 săptămâni.

• Leucemie promielocitară (LMA-M3)

• Nutropenie indusă de medicamente

Ce indivizi sunt cei mai expuși riscului de a dezvolta neutropenie congenitală severă:

Pacienții cu antecedente familiale cunoscute de NSC sunt cei mai expuși riscului de boală. Ambele sexe sunt afectate în mod egal. Afroamericanii sunt mai puțin frecvent afectați.

Ce studii de laborator ar trebui să comandați pentru a ajuta la stabilirea diagnosticului și cum ar trebui să interpretați rezultatele?

• Contul sanguin complet cu trombocite și diferențial

• Anti-anticorpi anti neutrofile

• Aspirat de măduvă osoasă cu citometrie în flux și citogenetică pentru a exclude leucemia

• Imunoglobuline cantitative pentru a exclude disgammaglobulinemia

• Testarea genei ELANE și în familiile consangvinizate, testarea genei HAX-1

Ce studii imagistice (dacă există) vor fi utile pentru a pune sau a exclude diagnosticul de neutropenie congenitală severă?

Studiile imagistice nu joacă un rol semnificativ în diagnosticarea SCN, deși studiile imagistice dirijate pot servi la confirmarea/caracterizarea infecțiilor.

Dacă decideți că pacientul are neutropenie congenitală severă, ce terapii ar trebui să inițiați imediat?

G-CSF în doză inițială de 5mcg/kg/doză subcutanată zilnic ar trebui să fie inițiat prompt odată ce diagnosticul este recunoscut. Dacă CNA nu se ameliorează în 14 zile, creșteți doza de G-CSF la 5 mcg/kg/doză subcutanat, de două ori pe zi. Doza de G-CSF poate fi dublată la fiecare 14 zile dacă ANC a pacientului nu crește la 1.000/uL, până când se ajunge la o doză de 80mcg/kg.

Dacă pacientul rămâne fără răspuns, atunci transplantul de măduvă osoasă este singurul recurs. Pentru pacienții care răspund la G-CSF, doza trebuie apoi titrată pentru a obține o CNA de 1.000 până la 2.000/uL. În plus, trebuie începute antibioticele adecvate direcționate către orice infecții active.

Terapii mai definitive?

După ce diagnosticul de SCN este recunoscut și G-CSF este început, pacientul trebuie evaluat pentru un transplant de celule stem (SCT), deoarece SCT este singurul tratament definitiv. Pentru pacienții cu un frate compatibil, transplantul alogen de măduvă osoasă (BMT) trebuie luat în considerare ca terapie de primă linie.

Un SCT alogen de la un donator neînrudit compatibil trebuie, de asemenea, luat în considerare pentru pacienții care nu răspund la 80mcg/kg de G-CSF, deoarece acești pacienți prezintă un risc crescut de complicații infecțioase și de transformare în MDS/AML.

Ce alte terapii sunt utile pentru reducerea complicațiilor?

Abioticele profilactice nu sunt necesare de rutină pentru pacienții care sunt capabili să mențină o CNA între 1.000 și 2.000/uL în timpul tratamentului cu G-CSF.

Ce ar trebui să le spuneți pacientului și familiei despre prognostic?

Până la apariția G-CSF la sfârșitul anilor 1980, pacienții cu SCN au fost gestionați cu observație și cu cure repetate de antibiotice, deoarece nu existau tratamente primare eficiente. În general, pacienții au sucombat la infecție în primul sau al doilea deceniu de viață. Cu toate acestea, acum însă, când G-CSF este utilizat în mod obișnuit în gestionarea SCN, 90% dintre pacienți răspunzând, rezultatele sunt semnificativ îmbunătățite în ceea ce privește complicațiile infecțioase. Cu toate acestea, riscul cumulativ de mielodisplazie sau leucemie acută la 10 ani de observație sub tratament cu G-CSF este de 21%.

Obiectivele actuale ale terapiei includ inițierea promptă a tratamentului cu G-CSF pentru a minimiza complicațiile infecțioase, luarea în considerare a SCT pentru pacienții cu un donator frate compatibil sau pentru acei pacienți care sunt refractari la tratament și monitorizarea anuală a pacienților pentru transformarea în SMD/AML cu un aspirat de măduvă osoasă cu citogenetică.

Ce se întâmplă în cazul scenariilor.

Ce se întâmplă dacă pacientul are febră?

Pentru temperaturi mai mari de 38,3°C, pacienții cu o CNA mai mică de 1.000/uL trebuie să fie evaluați de urgență de către un medic. Trebuie obținute hemoculturi și uroculturi, trebuie administrate antibiotice cu spectru larg, iar pacientul trebuie să fie internat sub observație timp de cel puțin 48 de ore pentru a confirma culturile negative. Examinarea suplimentară ar trebui să fie dictată de simptomele pe care le prezintă pacientul.

Pathofiziologie

SCN este o boală eterogenă care rezultă dintr-o varietate de mutații genetice, fiecare culminând cu o oprire a dezvoltării neutrofilelor în stadiul de promielocite/mielocite și o sărăcie de neutrofile circulante, ceea ce duce la un risc crescut de infecție.

Cea mai frecventă leziune este o mutație în gena ELAINE, care codifică pentru elastaza neutrofilelor și reprezintă 50% din cazurile autosomal dominante de SCN. Elastaza neutrofilă este o serin-protează sintetizată în stadiile timpurii de formare a granulelor primare în promielocite. În mod interesant, mutațiile ELANE determină neutropenia nu neapărat prin pierderea funcției proteazei secundară mutației, ci, în schimb, prin declanșarea răspunsului proteic desfășurat în celulă, ceea ce duce la apoptoza celulară timpurie.

În descendența originală descrisă de Kostmann cu SCN autosomal recesivă, mutația cauzală este în gena HAX1. Se sugerează că HAX1 este implicată în stabilizarea potențialului membranei mitocondriale în neutrofile. Se crede că întreruperea HAX1 duce la eșecul menținerii funcției mitocondriale normale și la accelerarea apoptozei.

Ce alte manifestări clinice mă pot ajuta să diagnostichez neutropenia congenitală severă?

Pacienții cu SCN prezintă frecvent ulcere orale, gingii sângerânde sau gingivită la examinarea orofaringelui, precum și infecții cutanate frecvente.

Ca urmare a faptului că cea mai mare parte a SCN este ereditară, este important să întrebați despre orice alți membri afectați din familie. Întrebarea despre pierderea timpurie a dinților, infecții frecvente și/sau moarte subită din cauza unei infecții copleșitoare poate fi utilă. În plus, confirmarea faptului dacă pacientul are frați și surori în linie dreaptă pentru o potențială tipizare a antigenului leucocitar uman (HLA) este utilă atunci când se gândește la SCT ca opțiune de tratament.

Ce alte studii de laborator suplimentare pot fi comandate?

Repetiția hemogramelor complete cu diferențiale trebuie obținută de rutină la fiecare 3 luni, pentru a titra doza de G-CSF. În plus, trebuie obținute anual aspirate de măduvă osoasă cu citogenetică pentru a monitoriza transformarea în SMD/AML.

Dacă măduva osoasă evidențiază o oprire a neutrofilelor în stadiul de promielocite/mielocite și testarea genei ELANE este negativă, păstrați acidul dezoxiribonucleic (ADN) de la pacient pentru analize genetice viitoare, pentru a facilita descoperirea de noi tulburări.

Dacă testarea genei ELANE este negativă, luați în considerare efectuarea de teste genetice suplimentare pentru alte sindroame mai rare asociate cu neutropenia, cum ar fi:

Căci, dacă testarea genei ELANE este negativă: Sindromul Shwachman-Diamond, subunitatea catalitică a glucozei-6-fosfat 3 și diskeratoza congenitală, sindromul Chediak-Higashi, proteina cu deget de zinc Gfi-1 (GFI-1), sindromul Wiskott-Aldrich, Hermansky Pudlak tip II, boala de stocare a glicogenului tip IB, sindromul WHIM. Aceste sindroame pot fi acum evaluate prin teste genetice și au caracteristici clinice în afara constatărilor lor hematologice.

Ce dovezi există?

Kostmann, R. „Infantile genetic agranulocytosis. O nouă boală letală recesivă recesivă la om”. Acta Paediatr. vol. 105. 1956. pp. 1-78.

Klein, C, Grudzien, M, Appaswamy, G. „HAX1 deficiency causes autosomal recessive severe congenital neutropenia (Kostmann disease)”. Nat Genetics. vol. 30. 2007. pp. 86-92.

Dale, DC, Person, RE, Bolyard, AA. „Mutații în gena care codifică elastaza neutrofilă în neutropenia congenitală și ciclică”. Blood. vol. 96. 2000. pp. 2317-2322.

Dale, DC, Bolyard, AA, Schwinzer, BG. „The Severe Chronic Neutropenia International Registry: 10- Year Follow-Up Report”. Supp Cancer Ther. vol. 3. 2006. pp. 223-234.

Rosenberg, PS, Zeilder, C, Bolyard, AA. „Risc stabil pe termen lung de leucemie la pacienții cu neutropenie congenitală severă menținută pe G-CSF”. Brit J Haem. vol. 150. 2010. pp. 196-199.

Choi, SW, Boxer, LA, Pulsipher, MA. „Transplantul de celule stem la pacienții cu neutropenie congenitală severă cu dovezi de transformare leucemică”. Bone Mar Trans. vol. 35. 2005. pp. 473-477.

Bouma, G, Ancliff, PJ, Thrasher, AJ, Burns, SO. „Recent advances in the understanding of genetic defects of neutrophil number and function”. Brit J Haem. vol. 151. 2010. pp. 312-32.