INTRODUCERE

Descrieri ale mionecrozei (gangrena gazoasă) au fost înregistrate în istorie încă din Evul Mediu. Bottini a reușit să demonstreze în mod clar originea bacteriană din spatele acestei boli în 1871; cu toate acestea, el nu a reușit să izoleze un organism cauzal (Bottini, 1871). Primul dintre aceste organisme a fost identificat în 1877 de Pasteur și Joubert și i s-a dat numele de Vibrion septique (Pasteur și Joubert, 1877). Astăzi, acest organism, cunoscut în prezent sub numele de Clostridium septicum, este unul dintre cele șase clostridii histotoxice care sunt capabile să inițieze gangrena gazoasă (mionecroza clostridială) la om (MacLennan, 1962). În timp ce majoritatea clostridiilor histotoxice cauzează gangrena în primul rând după contaminarea unei răni sau a unei leziuni cu spori sau celule vegetative, C. septicum este o cauză majoră de gangrenă gazoasă netraumatică și enterocolită necrozantă la persoanele care au cancer de colon, neutropenie, diabet, leucemie și diverse alte condiții predispozante. Deoarece nu este necesară nicio traumă externă pentru a iniția această boală, se crede că infecția provine dintr-o sursă endogenă, probabil din colon.

C. septicum elaborează diverse toxine și factori de virulență care probabil contribuie la boală. Prima dintre acestea a fost descoperită și parțial purificată în 1944 de Bernheimer și i s-a dat numele de toxină alfa (AT) (Bernheimer, 1944). În timp ce activitățile letale și hemolitice ale C. septicum au fost purificate împreună de Bernheimer, faptul că AT este responsabilă pentru ambele activități nu a fost confirmat până când AT a fost purificată până la omogenitate aproape 50 de ani mai târziu de Ballard (Ballard et al., 1992). AT este secretată de C. septicum și prezintă structura tipică a unei proteine secretate de tip II, cu un semnal peptidic de semnal cu 31 de resturi amino terminale. AT secretată are o masă de 46 550 D și este produsă sub formă de protoxină inactivă. După cum este descris mai jos, activarea AT necesită scindarea unei propeptide amino terminale de 45 de aminoacizi. AT este singurul factor letal secretat de C. septicum, cu o DL50 raportată de 10 μg kg-1 la șoareci (Ballard et al., 1992). La injectarea cu AT purificat, șoarecii suferă un șoc și mor, aceeași evoluție observată la pacienții umani cu gangrenă gazoasă netraumatică (Ballard et al., 1992). Astfel, se pare că AT este cauza principală a simptomelor asemănătoare șocului care apar în timpul gangrenei gazoase netraumatice cu C. septicum.

Deși multe specii de clostridii produc toxine, AT este, până în prezent, unică în rândul clostridiilor. S-a crezut că AT are similitudini cu toxinele de la C. chauvei și C. histolyicum; cu toate acestea, niciunul dintre aceste organisme nu produce toxine care să aibă reacție încrucișată cu anticorpii împotriva AT (Ballard et al., 1992). AT este o toxină formatoare de pori care formează complexe homo-oligomerice pe membranele celulare, compuse din cinci până la șapte monomeri. Acest lucru o face să aibă o acțiune similară cu cea a mai multor toxine bacteriene non-clostridiale, inclusiv cu hemolizina alfa de la Staphylococcus aureus (Gouaux et al., 1997), citotoxina de la Pseudomonas aeruginosa (Xiong et al., 1994), componenta antigenică protectoare a toxinei antraxului (Benson et al., 1998), enterolobina din arborele brazilian Enterolobium contortisiliquum (Fontes et al., 1997) și aerolizina din Aeromonas hydrophila (Howard și Buckley, 1985). Structura primară a AT (Imagawa et al., 1994; Ballard et al., 1995) a prezentat o asemănare izbitoare de secvență cu aerolizina (72% asemănare, 27% identitate) (Ballard et al., 1995).

Pe baza asemănării structurii sale primare și a caracteristicii sale funcționale cu cea a aerolizinei, AT aparține acum clasei mici și neobișnuite de toxine citolitice asemănătoare aerolizinei. Familia de toxine citolitice asemănătoare aerolizinei este nouă printre toate familiile de toxine formatoare de pori, deoarece conține membri de la o bacterie Gram-pozitivă (AT de la C. septicum), o bacterie Gram-negativă (aerolizina de la Aeromonas hydrophila) și un organism eucariot (enterolobin din semințele copacului brazilian. contortisiliquum). În plus, soluționarea recentă a structurii cristaline a toxinei epsilon a C. perfringens sugerează că aceasta este cel mai nou membru al acestei familii de toxine (Cole et al., 2004; capitolul 35, prezentul volum). Până în prezent, această familie de toxine este cea mai diversă familie de toxine formatoare de pori din punct de vedere filogenetic. Membrii acestei familii prezintă un grad ridicat de similitudine de secvență cu aerolizina (27% cu AT, 36% cu enterolobinul); cu toate acestea, nu există o omologie semnificativă de secvență între AT și enterolobin sau toxina epsilon. Asemănările de structură și funcție dintre AT și aerolizină au oferit o resursă importantă pentru studiul structurii și mecanismului acestei familii de toxine.

.