Abstract

Mierea a fost considerată ca remediu în vindecarea rănilor încă din cele mai vechi timpuri. Cu toate acestea, până în prezent, nu există încă suficiente studii randomizate și date experimentale solide de susținere pentru a accepta pe deplin mierea ca un produs medical eficient în îngrijirea rănilor. S-a afirmat că mierea de Manuka are avantaje terapeutice față de alte mierii. Recent, s-a documentat faptul că activitatea antibacteriană pronunțată a mierii de manuka se datorează, cel puțin în parte, metilglioxalului (MG) reactiv. Concentrația de MG în mierea de manuka este de până la 100 de ori mai mare decât în mierea convențională. MG este un agent puternic de glicare a proteinelor și un precursor important al produselor finale avansate de glicare (AGE). MG și AGE joacă un rol în patogeneza vindecării defectuoase a plăgilor diabetice și pot modifica structura și funcția moleculelor țintă. Acest comentariu descrie îngrijorarea cu privire la faptul că MG din mierea de manuka poate întârzia vindecarea rănilor la pacienții diabetici. Sunt necesare cercetări suplimentare detaliate pentru a elucida pe deplin participarea MG din miere/derivat de miere la vindecarea ulcerelor diabetice. Susținem studiile controlate randomizate pentru a determina eficacitatea și siguranța mierii de manuka la această populație.

1. Introducere

Prevalența diabetului este în creștere rapidă la nivel mondial. Apariția ulcerelor piciorului diabetic este o complicație gravă care afectează în mod negativ calitatea vieții pacienților. În rândul persoanelor diagnosticate cu diabet zaharat, prevalența ulcerelor piciorului este de 4%-10% . Tratamentul ulcerelor la nivelul piciorului este îndelungat și intensiv și este asociat cu costuri ridicate. Au fost dezvoltate diverse abordări pentru tratamentul ulcerelor diabetice, inclusiv terapii topice de îngrijire a plăgilor.

Produsele terapeutice actuale care sunt utilizate pe scară largă în îngrijirea plăgilor, cum ar fi pansamentele cu sulfadiazină de argint, hidrogel, hidrocoloid și alginat impregnate cu argint, sunt în general acceptate ca fiind utile pentru controlul infecțiilor bacteriene. Utilizarea crescută a argintului ionic în îngrijirea rănilor a creat o oarecare îngrijorare cu privire la dezvoltarea rezistenței bacteriene . Rezistența la argint a fost deja documentată la izolate bacteriene, inclusiv Escherichia coli , Enterobacter cloacae , Klebsiella pneumonie , Salmonella typhimurium și Acinetobacter baumani .

Cu o frecvență din ce în ce mai mare, medicina modernă își îndreaptă atenția asupra produselor naturale cu activitate antimicrobiană și asupra utilizării lor în practica clinică. Principalele argumente pentru implementarea produselor naturale, cum ar fi mierea, aloe vera sau curcumina, sunt costul redus și absența riscului de rezistență antimicrobiană în comparație cu produsele convenționale de îngrijire a plăgilor. Mai mult decât atât, unele dintre terapiile naturale, cum ar fi terapia de debridare cu viermi și terapia cu fagi, au fost recent reexaminate pentru utilitatea lor potențială în tratamentul rănilor greu de vindecat .

2. Mierea ca agent antimicrobian tradițional

Istoric, mierea a fost utilizată în tratamentul unui spectru larg de răni. Este bine documentat faptul că mierea poate acționa ca agent antimicrobian și antioxidativ, precum și ca imunomodulator cu efecte atât pro- cât și antiinflamatorii (figura 1). Cercetările recente s-au concentrat pe activitatea antimicrobiană a diferitelor tipuri de miere, mai degrabă decât pe efectul acesteia asupra vindecării rănilor . S-a afirmat că mierea derivată din sursa florală de Leptospermum spp. (manuka) are avantaje terapeutice față de alte mierii . Mierea de Manuka prezintă o activitate antimicrobiană notabilă care nu poate fi atribuită peroxidului prezent . A fost documentat faptul că activitatea antibacteriană pronunțată a mierii de manuka provine direct din metilglioxalul (MG) pe care îl conține . Mierea obținută din această plantă specifică din Noua Zeelandă și Australia a dat naștere la Medihoney – mierea medicală folosită pe scară largă. George și Cutting au comparat sensibilitatea a 130 de izolate clinice la această miere medicinală. Ei au demonstrat că mierea de manuka este eficientă împotriva unei game largi de microorganisme, inclusiv a tulpinilor multirezistente . Într-un studiu foarte recent, s-a raportat că mierea de manuka are o activitate antimicrobiană împotriva izolatelor clinice de Campylobacter spp. Împreună cu MG, peroxidul de hidrogen, flavonoidele, precum și acizii aromatici prezenți în mierea naturală acționează, de asemenea, ca substanțe antimicrobiene.

Figura 1

Principalele proprietăți ale mierii de manuka în tratamentul ulcerului diabetic. Săgeata neagră reprezintă acțiunea cunoscută, săgețile albe reprezintă mecanisme de acțiune ipotetice. MG: metilglioxal; AGE: produse finale de glicare avansată; MRJP1: proteina majoră 1 a lăptișorului de matcă regală.

3. Dovezi clinice pentru utilizarea mierii în tratamentul rănilor cronice

Constatările studiilor pe animale și ale mai multor studii clinice randomizate care au implicat mai mult de 2000 de participanți au furnizat dovezi convingătoare că mierea poate accelera vindecarea rănilor . Pe de altă parte, calitatea studiilor raportate este variabilă, iar dovezile de până acum susțin mierea doar ca tratament al arsurilor superficiale și de grosime parțială ușoare până la moderate . Autorii unei analize sistematice recente afirmă că nu există dovezi suficiente pentru a ghida practica clinică pentru alte tipuri de răni . Jull și colaboratorii au stabilit că pansamentele impregnate cu miere nu au îmbunătățit în mod semnificativ vindecarea ulcerului venos la 12 săptămâni în comparație cu îngrijirea obișnuită . Mai mult, aceste pansamente nu au îmbunătățit în mod semnificativ timpul de vindecare, modificarea suprafeței ulcerului, incidența infecției sau calitatea vieții. Pe de altă parte, două studii clinice foarte recente sugerează că timpul de vindecare și incidența infecției după tratamentul cu miere sunt reduse în comparație cu tratamentul convențional, iar rezultatele au o semnificație clinică . Principala limitare a celor două studii de mai sus este că numărul de pacienți recrutați pentru includere a fost insuficient pentru a atinge semnificația statistică.

Mierea de Manuka este tipul de miere cel mai des studiat în studiile controlate randomizate. Șase studii (n = 701) au recrutat participanți cu răni cronice, dintre care trei au recrutat participanți cu ulcere de picior . În toate cele trei studii s-a folosit un pansament din miere de manuka. Participanții cu antecedente de diabet au fost excluși din două studii . Deși, participanții diabetici cu ulcere venoase nu au fost excluși în celălalt studiu , efectul mierii de manuka în tratamentul ulcerelor la pacienții cu diabet nu a fost examinat în mod specific.

Mierea non-manuka a fost recent comparată cu povidona iodată în tratamentul ulcerelor piciorului diabetic de tip II Wagner . Vindecarea ulcerului nu a fost semnificativ diferită în ambele grupuri și autorii au dedus că pansamentul cu miere reprezintă un pansament alternativ sigur pentru tratamentul ulcerelor piciorului diabetic. În plus, Eddy și Gideonsen au raportat un caz în care mierea obișnuită a fost aplicată pe ulcerele diabetice din călcâiul și antepiciorul pacientului, pentru a evita amputarea piciorului. Țesutul de granulație a apărut în decurs de 2 săptămâni, iar ulcerele s-au vindecat în 6-12 luni.

Efectul diferitelor tipuri de miere asupra vindecării nu a fost comparat in vivo nici în modelul animal, nici în cel uman. Ar fi interesant să se compare eficacitatea mai multor tipuri de miere în cadrul unor studii clinice controlate randomizate care să recruteze participanți cu ulcere diabetice. A fost descris faptul că mierea de pădure slovacă are o activitate antibacteriană comparabilă cu cea a mierii de manuka împotriva agenților patogeni nosocomiali și de piele in vitro .

4. Concentrațiile de metilglioxal în miere

MG și alți dicarbonili au fost identificați într-o serie de alimente și băuturi, inclusiv în vin , bere , pâine , soia și miere . MG din mierea de manuka provine din conversia neenzimatică a dihidroxiacetonei care se produce la niveluri ridicate în nectar . Mierea de manuka proaspăt produsă conținea niveluri scăzute de MG (139-491 mg kg-1), dar în timpul depozitării la 37°C conținutul său a crescut. Nivelurile de MG în mierea multiflorală sunt scăzute, variind între 0,4 și 5,4 mg kg-1 . În două studii, au fost raportate niveluri ridicate de MG în mierea de manuka, variind de la 48 la 743 mg kg-1 și, respectiv, de la 189 la 835 mg kg-1 . S-a sugerat că concentrațiile de MG de peste 150 mg kg-1 sunt direct responsabile de proprietățile antibacteriene caracteristice ale mierii de manuka .

5. Proprietăți biologice ale MG și AGE

Compușii 1,2-dicarbonilici, inclusiv MG, glioxalul și 3-deoxiglucozona, sunt generați fie în mod endogen prin metabolismul celular, oxidarea glucozei și peroxidarea lipidelor, fie prin degradarea carbohidraților din alimente și băuturi. Dicarbonilii foarte reactivi atacă reziduurile de lizină, arginină (Arg) și cisteină ale proteinelor cu durată lungă de viață, cum ar fi colagenii, pentru a forma AGE ireversibile care provoacă modificări în fiziopatologia colagenului care au ca rezultat întreruperea remodelării normale a matricei de colagen .

AGE sunt molecule complexe, eterogene care provoacă reticulații ale proteinelor, prezintă brunificare și generează fluorescență . Nu au fost identificate toate AGE și mecanismele care stau la baza formării lor rămân neclare. AGE își exercită acțiunile fie direct, fie prin intermediul unui sistem de receptori care include două tipuri de receptori AGE de pe suprafața celulară . S-a constatat că o mare parte din AGE și precursorii lor din organism provin din surse exogene .

Modificările induse de MGM ale reziduurilor Arg din colagen ar putea fi un factor-cheie în degradarea deficitară a colagenului care favorizează fibroza în infecțiile tisulare cronice . În mod interesant, MG a crescut greutatea moleculară aparentă a colagenului, ceea ce sugerează o reticulare crescută a colagenului . MG modifică, de asemenea, structura și funcția multor proteine și enzime imunologice importante și reduce eficiența răspunsului celulelor imunitare din sângele periferic . Administrarea MG la șobolani a indus modificări negative severe la nivelul vaselor cutanate, sugerând o scădere a perfuziei periferice prin afectarea microcirculației . Mai mult, autorii au observat că ulcerele de la șobolanii tratați cu MG nu au reușit să furnizeze celule care migrează activ din regiunile periferice.

Tratarea fibroblastelor cutanate umane de primă trecere cu 400 M de MG determină o îmbătrânire accelerată și apariția fenotipului senescent .

6. Rolurile MG și AGE în afectarea vindecării rănilor diabetice

Amploarea daunelor provocate de MG în diabet este imensă, deoarece MG este capabil să formeze aducturi pe proteine, lipoproteine și ADN în orice loc unde concentrația sa este mare. De asemenea, s-a sugerat că glicarea MG ar putea fi o legătură între diabet și susceptibilitatea la infecții . Deteriorarea imunitară indusă de MG ar putea oferi o legătură între hiperglicemie și riscul de infecție legat de diabet .

Datele din studii experimentale recente indică faptul că nu numai MG, ci și AGE ar putea juca un rol în patogeneza deteriorării vindecării rănilor diabetice și ar putea avea consecințe separate pentru imunitate . Acumularea crescută de AGE, împreună cu expresia receptorilor lor, sunt asociate cu formarea leziunilor ateromatoase diabetice, declanșând destabilizarea acestora, afectând neovascularizarea indusă de ischemie și formarea circulației colaterale, extinderea matricei extracelulare a vaselor și perturbarea expresiei oxidului de azot sintetazei endoteliale .

Acumularea de AGE în matricea extracelulară determină reticulații aberante, ceea ce duce la scăderea elasticității vaselor. S-a demonstrat, de asemenea, că migrarea keratinocitelor este inhibată de acumularea de AGEs în condiții de glucoză ridicată . În cazul diabetului, AGE pot spori activitatea neutrofilelor, cu modificarea comportamentelor biologice celulare, ceea ce ar putea fi unul dintre principalele motive responsabile de inflamația cronică . Răspunsul inflamator susținut apare ca urmare a interacțiunii AGE cu receptorii lor și a eliberării de mediatori proinflamatori, cum ar fi factorul de necroză tumorală α și producerea de metaloproteinaze matriciale distructive care limitează închiderea rănilor . În plus, Goova și colab. au demonstrat că blocarea receptorilor pentru AGE restabilește vindecarea afectată a rănilor la șoarecii diabetici.

7. Concluzie

O serie de studii clinice randomizate sugerează că mierea de uz medical favorizează vindecarea rănilor, dar majoritatea acestora nu au inclus pacienți diabetici cu ulcere cronice ale picioarelor și aproape trei sferturi din studiile clinice s-au concentrat pe utilizarea mierii pentru răni acute, în special arsuri. În general, repararea leziunilor tisulare în boala piciorului diabetic este însoțită de mai multe mecanisme fiziopatologice. Având în vedere că mierea de manuka conține niveluri ridicate de MG, speculăm că pacienții cu diabet ar putea fi expuși riscului, fie din cauza efectului negativ direct al MG asupra celulelor și componentelor din rană, fie din cauza formării indirecte de AGE, care ar putea afecta procesul de vindecare a rănilor.

Credem că mierea este un pansament alternativ eficient pentru tratamentul multor tipuri de răni cronice. Cu toate acestea, MG poate avea un efect dăunător asupra ulcerelor diabetice. Sunt necesare cercetări suplimentare pentru a elucida pe deplin efectul MG derivat din miere în tratamentul ulcerelor diabetice. În plus, mierea cu diferite niveluri de MG ar trebui să fie supusă unor studii clinice comparative randomizate în tratamentul ulcerelor diabetice.

Recunoștințe

.