Metastaze ale cancerului esofagian în locuri neașteptate: A Systematic Review
Abstract
Cel mai frecvent model de metastaze ale cancerului esofagian (ECM) este la nivelul ganglionilor limfatici, plămânilor, ficatului, oaselor, glandelor suprarenale și creierului. Pe de altă parte, metastazele neașteptate (UM) răspândite în locuri neobișnuite au fost raportate din ce în ce mai des și, în consecință, au afectat calea de diagnosticare, stadializare și management. Utilizând baza de date PubMed, a fost efectuată o căutare sistematică a următoarelor titluri „Esophageal” și „Metastasis” sau „Metastases”, au fost identificate 10049 de articole, iar articolele au fost incluse dacă au demonstrat o UM neașteptată. 84% din cazuri au fost bărbați, cu o vârstă medie de 60,7 ani. CE a fost localizată în treimea inferioară în proporție de 65%. Două treimi din UM proveneau din esofagul inferior, iar cele două tipuri histologice majore au fost adenocarcinomul 40% și carcinomul cu celule scuamoase 60%. Metastazele au fost diseminate spre cinci situsuri anatomice principale: cap și gât (42%), toracic (17%), abdomen și pelvis (25%), extremități (9%) și metastaze cutanate și musculare multiple (7%). S-a constatat că metastazele CE au fost sincrone în proporție de 42% și metacrone în proporție de 58%, izolate în 53,5% și multiple în 46,5%. Rata globală de supraviețuire a fost de 10,2 luni. Deoarece metastazele la distanță sunt responsabile de majoritatea deceselor legate de CE, înțelegerea modelelor de diseminare a ECM necesită studii mai ample. Aceste date critice sunt piatra de temelie a abordării și tratamentului optim al cancerului.
1. Introducere
Cancerul esofagian (EC) este unul dintre cancerele extrem de agresive la nivel mondial; prin urmare, relativ, a fost publicat un număr redus de articole care încearcă să studieze caracteristicile distinctive ale EC. Incidența globală a CE în Statele Unite a fost destul de stabilă timp de mulți ani, iar rata de supraviețuire relativă la 5 ani variază între 40% pentru tumorile localizate (N0-M0) și 4% pentru tumorile cu metastaze distale avansate (M1, ). Deoarece metastazele la distanță reprezintă cea mai frecventă cauză a deceselor legate de cancer, secretele diseminării celulelor CE constituie cheia cea mai valoroasă în abordarea optimă a caracteristicilor CE.
Până în prezent, mai multe studii au investigat complexitatea modelelor de metastaze limfogeno-hematologice ale CE . În mod clar, au fost studiate pe scară largă caracteristicile metastazelor locoregionale și distale așteptate ale CE. Cu toate acestea, un număr distinct de articole clinice au raportat frecvența metastazelor neașteptate ale cancerului esofagian (ECM). În mod corespunzător, am analizat și am rezumat literatura științifică privind distribuția neașteptată a ECM, cu scopul de a obține o perspectivă mai apropiată asupra principiilor de distribuție a celulelor tumorale și de a ajuta la determinarea strategiilor optime de control al cancerului.
2. Metode
2.1. Populația studiată și strategia de căutare
Între 1982 și februarie 2017, folosind baza de date PubMed (US National Library of Medicine, Bethesda, Maryland), cercetătorii au efectuat o căutare sistematică a literaturii medicale pentru a identifica articolele care descriu ECM neobișnuite.
În primul rând, folosind următoarele cuvinte cheie „Esophageal” și „Metastasis” sau „Metastases”, au fost identificate 10049 de articole și au fost identificate și incluse 6 cazuri suplimentare din alte resurse. În al doilea rând, titlurile și rezumatele acestor articole au fost analizate, articolele cu metastaze așteptate au fost eliminate din studiu, iar articolele au fost incluse dacă au demonstrat un raport de caz sau o serie de cazuri de MCE neașteptate. În cele din urmă, articolele relevante au fost analizate și sortate pentru analiza finală. Figura 1 reprezintă diagrama de flux pentru căutarea și extragerea datelor (între 1982 și februarie 2017).
2.2. Criterii de selecție
Revizuirea sistematică a pornit de la un proces de căutare foarte larg pentru a include toate articolele posibile. Următoarea etapă a limitat căutarea noastră doar la articole originale în limba engleză, rapoarte de caz, serii de cazuri sau scrisori editoriale care au descris localizările neobișnuite ale ECM. Fiecare dintre aceste organe a fost considerat un loc comun de metastază și a fost eliminat din studiu: ficatul, oasele, plămânii, glandele suprarenale și creierul. Deoarece are o rută de răspândire specifică, articolele care au descris metastaze intramurale au fost, de asemenea, adăugate la criteriile de excludere.
2.3. Selectarea datelor
Autorii au selectat studiile pe baza titlurilor sau rezumatelor. Studiile care au îndeplinit criteriile de includere au fost selectate pentru revizuire. În cazul în care nu era clar din rezumat dacă un studiu îndeplinea criteriile de includere, articolul complet a fost recuperat pentru o evaluare suplimentară.
2.4. Extragerea datelor și evaluarea calității materialului inclus
În total, 164 de cazuri (din 147 de articole) de MCE neașteptate au fost selectate pentru a stabili baza noastră de date. Următoarele elemente de date au fost extrase din fiecare articol: numele autorului, anul publicării, tipul de articol, sexul pacientului, vârsta la diagnostic, tipul histologic al cancerului, localizarea tumorii în esofag, stadiul la diagnostic, managementul tumorii primare, sediul metastazelor, caracteristicile metastazelor (solitare, multiple, sincrone, metacrone și apariția după diagnosticul inițial al tumorii), managementul metastazelor, rezultatele și supraviețuirea.
Datele extrase au fost tratate în tabelul Excel și validate de cei trei autori.
3. Rezultate
3.1. Caracteristicile pacienților
Între 1982 și februarie 2017, un număr total de 164 de pacienți au fost incluși în studiu. Caracteristicile clinico-patologice ale CE cu metastaze neașteptate au fost rezumate în tabelul 1. În general, 84% dintre pacienți au fost bărbați, 16% femei, iar vârsta mediană la diagnostic a fost de 60,7 ani, aproape jumătate dintre aceste cazuri fiind desemnate ca fiind în stadiul IV la diagnosticul inițial. Aproximativ două treimi din metastazele neașteptate proveneau din partea inferioară a esofagului, iar cele două tipuri histologice majore de cancer au fost adenocarcinomul în 40% și carcinomul cu celule scuamoase în 60%.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
3.2. Distribuția anatomică a metastazelor neașteptate ale cancerului esofagian
MCE neașteptate tind să se răspândească în diferite situsuri anatomice. În scopul analizei statistice, metastazele au fost stratificate în funcție de cinci situsuri anatomice principale (grupuri), capul și gâtul, abdominopelvic, toracic, extremitățile și metastazele multiple cutanate și musculare (figura 2). Pe de altă parte, figura 3 ilustrează un scenariu analitic diferit în funcție de metastazele de organ. De exemplu, pielea, ochiul, mușchiul și inima au reprezentat cele mai frecvente (13 %, 12 %, 9 % și 7 %, respectiv) metastaze de organ, în timp ce amigdalele, limba și cerebelul au fost rareori raportate (doar un singur caz fiecare).
3.3. Caracteristicile cancerului esofagian în 5 grupe anatomice majore de metastaze
În acest studiu, am evaluat frecvența multor caracteristici primare ale CE în rândul localizării majore a metastazelor.
În primul rând, în ceea ce privește grupele anatomice generale de metastaze, așa cum este ilustrat în figura 4, metastazele de la nivelul capului și gâtului au reprezentat cele mai frecvente metastaze neașteptate (42%), cu esofagul inferior considerat ca fiind cea mai frecventă localizare inițială a tumorii (66%). Pe de altă parte, CE superior a constituit doar 8% din localizările inițiale ale tumorii, regiunile capului, gâtului și extremităților reprezentând 90% din metastazele sale.
(a)
(b)
(a)
(b)
În al doilea rând, în ceea ce privește stratificarea metastazelor de organ, în grupul toracic, inima și sânul constituie cele mai frecvente situsuri ale UM, în grupul cavității abdominopelvine; UM au fost cele mai frecvente la nivelul rinichilor, pancreasului și splinei, în grupul capului și gâtului; răspândirea a fost cea mai frecventă la nivelul ochiului, maxilarului, craniului și dura (Figura 3).
În al treilea rând, luând în considerare clasificarea histologică a tumorii; după cum se elucidează în figura 5, SSC a constituit 60% din cazuri în general. În grupurile abdominopelvin și toracic, SCC a reprezentat peste 75% din cazuri. Cu toate acestea, adenocarcinomul a reprezentat 60% din cazuri în grupul capului și gâtului și 50% în grupul pielii și mușchilor multipli.
În al patrulea rând, relația dintre grupele anatomice de metastaze și stadiul inițial al cancerului a fost demonstrată în figura 6 și a arătat că, în general, 83% dintre cazuri au fost diagnosticate inițial ca fiind în stadiul III sau IV. Cu toate acestea, în grupul toracic, 42% dintre cazuri au fost în stadiul I sau II, iar în grupul cu metastaze multiple, 100% dintre cazuri au fost în stadiul IV.
3.4. Sincronizări între cancer și metastaze
Ca variabilă importantă, am investigat probabilitatea de sincronizare între cancer și metastaze în diferite grupe anatomice. După cum se arată în figura 7, în general, metastazele au fost diagnosticate în același timp cu tumora inițială în 42% din cazuri și, în mod interesant, această rată se apropie de 91% în grupul metastazelor multiple și, uneori, au fost primele simptome ale tumorii. Pe de altă parte, metastazele au fost metacronice în 58% din cazuri (72% în grupul extremităților), iar intervalul median de timp dintre tumora inițială și diagnosticul de metastază a fost de 8,3 luni (4,5 luni în grupul extremităților față de 13 luni în grupul abdominopelvic).
(a)
(b)
(a)
(b)
3.5. Apropierea metastazelor și prognosticul pe viață
În cele din urmă, am investigat procesul de evaluare a metastazelor și influența localizării metastazelor asupra prognosticului pe viață. A fost important de știut (așa cum se arată în figura 8) că 54% dintre UM au fost izolate la diagnostic și această tendință a ajuns la 70% în grupele de extremități și abdominopelvine; pe de altă parte, această rată a fost de numai 37% în grupa de cap și gât.
Analiza planului de management al metastazelor în funcție de localizare a fost demonstrată în figura 9 și a arătat în special că, în general, intervenția chirurgicală a făcut parte din planul de management în 44% din cazuri și nu s-a aplicat niciun management în 17% din cazuri. Cu toate acestea, atunci când se iau în considerare grupurile anatomice, intervenția chirurgicală a fost disponibilă în 70% din grupul abdominopelvic și niciun management nu a fost aplicat în 37% din grupul toracic.
(a)
(b)
(a)
(b)
Influența atât a localizării anatomice a metastazelor, cât și a sincronizării cancerului cu metastaza asupra rezultatului total a fost prezentată în figura 9. În ceea ce privește sincronizarea, rata de supraviețuire a fost de 13 luni în grupul sincron față de 6,1 luni în grupul metacronic. Dintr-un punct de vedere diferit, rata de supraviețuire s-a apropiat de 16 luni în grupul abdominopelvic față de 4 luni în grupul cu metastaze multiple cutanate și musculare.
4. Discuție
În mod istoric, metastazele distale ale cancerului au fost întotdeauna considerate ca fiind cea mai potențială barieră în realizarea unui progres semnificativ în managementul cancerului. În plus, fiind responsabilă pentru 90% din decesele legate de cancer , întrebarea despre modul în care celulele tumorale metastazează în diferite situsuri anatomice are rolul cheie în stabilirea planului optim de abordare a cancerului.
În mod remarcabil, impactul metastazelor distale regionale și obișnuite ale cancerului esofagian asupra supraviețuirii și rezultatului a fost studiat pe scară largă în diverse studii bine controlate. Pe de altă parte, metastazele neașteptate au fost investigate doar prin rapoarte de cazuri sporadice și studii mici de serii de cazuri.
Aici, în acest studiu, am determinat caracteristicile metastazelor neașteptate ale cancerului esofagian și am investigat variațiile clinicopatologice ale acestora în diferite distribuții ale situsului anatomic.
Studiul nostru a demonstrat că CE are o tendință specială de expansiune neașteptată a situsului specific, iar acest comportament a fost atribuit caracteristicilor anatomice unice ale esofagului, care a fost considerat un jucător cheie în elucidarea naturii distinctive și extrem de agresive a CE.
După cum se știe deja, absența învelișului seros și prezența adventiei periesofagiene care o conectează cu structurile mediastinului, inclusiv ligamentul aorto-esofagian recent descoperit, au un impact important asupra frecvenței metastazelor ganglionare limfatice și a creșterii tumorii în organele înconjurătoare și distale.
Aceste trăsături unice pot fi, de asemenea, atribuite parțial resurselor sale arteriale multiple (vascularizație comună), pornind de la artera tiroidă inferioară până la artera splenică, trecând prin diferite surse arteriale între ele. Mai mult decât atât, venele extrinseci ale esofagului se drenează în vasele mari corespondente la nivel local (venele jugulare sau venele azygos și hemizigotrice la nivel superior și către venele gastrice și splenice stângi la nivel inferior). Interesant este că, după ce au penetrat peretele muscular, vasele mici formează plexuri submucoase abundente, ceea ce ar putea explica existența unor metastaze distale neașteptate la unii pacienți cu cancer în stadiu scăzut (1 sau 2).
În plus, traseul anatomic complex al rețelei limfatice a esofagului, inclusiv răspândirea nodală limfatică skip (retrogradă și bidirecțională) poate explica, de asemenea, posibilitatea distribuției aleatorii a metastazelor în cancerul de esofag.
În acest context, pe baza anatomiei hematologice și limfatice, metastazele la distanță ale CE pot părăsi esofagul prin trei posibilități: traseul limfatic, venal sau arterial. Rutele venoase vor trece în vena cavă apoi în sistemul pulmonar explicând metastazele pulmonare standard, sau în sistemul portal explicând metastazele hepatice . Cu toate acestea, metastazele distale izolate în organele terminale sau în structurile anatomice, cum ar fi pielea, penisul, buzele sau retina, pot fi cu greu explicate doar pe baza traseelor limfatice sau venale. Chiar dacă tumorile metastazează aproape întotdeauna prin vene mai degrabă decât prin artere, traseul așteptat al acestor metastaze neașteptate poate fi explicat prin calea arterială. În sprijinul primei posibilități, s-a dovedit că sângele arterial este o sursă mai bună de celule tumorale circulante decât sângele venos .
Ruta limfatică ar putea explica invazia la nivelul structurii anatomice învecinate, cum ar fi gâtul, mediastinul sau localizarea gastrică. Fenomenele de drenaj limfatic retrograd datorate obstrucției vaselor limfatice intramurale ar putea explica unele metastaze intramurale distale; cu toate acestea, metastazele distale izolate sunt încă slab susținute pe această cale.
În opinia noastră, calea arterială ar putea fi calea prin care acest embolism tumoral se eliberează și trece spre artera principală pentru a urma o direcție anatomică și a ajunge în cele din urmă la organele terminale distale. Observațiile noastre ar putea întări această propunere, deoarece unele metastaze au fost izolate, metacronice, fără recidivă a tumorii primare. Această ipoteză anatomică poate fi adăugată la diferite ipoteze dincolo de ipotezele anatomice în care fie anumite caracteristici moleculare dobândite în timpul evoluției tumorale servesc ca o cheie principală pentru încuietori distincte, fie micro-mediul a două organe gazdă se aseamănă unul cu celălalt, facilitând astfel în mod egal metastazarea în două locații distincte din punct de vedere anatomic .
Observațiile noastre au venit să susțină multe studii anterioare importante. De exemplu, Bruzzi et al. au ilustrat în mod clar importanța CT-PET integrat în detectarea metastazelor cancerului esofagian la distanță care pot fi neobișnuite ca aspect și în locații neașteptate . Mai mult decât atât, rezultatele lui Nguyen et al. au arătat (utilizând F-18 FDG PET/CT adevărat pe tot corpul) că cancerul esofagian a avut o prevalență de 7,7 % de metastaze neașteptate la nivelul țesuturilor moi, reprezentând o prevalență mai mare în comparație cu limfomul sau carcinomul pulmonar; în plus, acest studiu a emis, de asemenea, ipoteza că scanarea limitată poate subestima adevărata extensie a metastazelor la nivelul țesuturilor moi, deoarece un procent semnificativ din aceste metastaze (46 %) au apărut în afara câmpului de vizualizare tipic limitat pe tot corpul . În cele din urmă, constatările noastre privind o posibilitate mai mare de UM izolate, dar o rată de supraviețuire generală încă slabă, pot clarifica, de asemenea, ceea ce studiul lui Türkyilmaz et al. a arătat că tehnicile actuale de stadializare nu reușesc să detecteze singure celulele tumorale diseminate în CE, deoarece rata de supraviețuire a fost similară la pacienții cu metastaze hematogene în diferite organe, indiferent dacă au primit sau nu chimioterapie .
Deși această analiză este prima cu acest număr de date, ea are multe limitări în ceea ce privește omogenitatea datelor. Dar ea evidențiază un punct critic în CE. În rezumat, activitatea noastră actuală de ECM neașteptată în principalele situri anatomice sprijină puternic alte studii de bază și clinice în înțelegerea posibilelor căi de progresie metastatică, care au un mare impact asupra strategiilor eficiente de control al cancerului. Se cer studii multicentrice, studii experimentale in vivo și studii anatomice pentru a clarifica acest ECM neașteptat.
5. Concluzie
Din moment ce metastazele neașteptate ale cancerului esofagian pot apărea după orice stadiu al cancerului, este necesară o examinare fizică atentă (piele, ochi și mușchi) și o scanare a întregului corp (CT-PET integrat) în diferite stadii ale cancerului esofagian. Fiind responsabil pentru aproximativ majoritatea deceselor legate de CE, înțelegerea modelelor de diseminare a metastazelor CE necesită studii de cercetare mai ample, iar aceste date critice reprezintă piatra de temelie a abordării și tratamentului optim al cancerului.
Conflicte de interese
Autorii declară că nu au conflicte de interese.