BACKGROUND PAPER

Iunie 2016

Click aici pentru un PDF al acestui document de informare complet cu referințe

SUMAR

Modificările în structura creierului sunt cauzate atât de procesul bolii de schizofrenie și tulburare bipolară, cât și de medicamentele antipsihotice utilizate pentru tratarea acestor boli. Diferite medicamente antipsihotice pot avea efecte diferite.

Modificările structurale ale creierului cauzate de medicamentele antipsihotice utilizate pentru tratarea schizofreniei și a tulburării bipolare sunt similare în natură cu modificările structurale ale creierului cauzate de medicamentele utilizate pentru tratarea bolii Parkinson, a epilepsiei și a altor boli ale creierului, și este o greșeală să le caracterizăm ca fiind un indiciu că aceste medicamente sunt periculoase. Multe medicamente considerate pe scară largă ca fiind benefice sunt eficiente tocmai datorită impactului lor structural asupra părții corpului pe care o tratează.

De asemenea, este important să se studieze modificările cerebrale provocate de medicamentele antipsihotice, deoarece acestea pot face lumină asupra modului în care acționează aceste medicamente și/sau pot prezice riscul de efecte secundare. Meritele utilizării antipsihoticelor trebuie, în plus, să fie luate în considerare în contextul impactului considerabil al neutilizării lor, care include mortalitatea timpurie și riscul crescut de arestare, încarcerare, lipsa de adăpost, victimizare și violență, inclusiv sinucidere.

BACKGROUND

Constatările că medicamentele antipsihotice produc modificări structurale ale creierului nu ar trebui să ne surprindă. Se știe că schizofrenia și tulburarea bipolară produc modificări structurale ale creierului ca parte a procesului bolii; este rezonabil să ne așteptăm ca medicamentele care tratează eficient aceste boli să facă același lucru.

Cei care se opun medicamentelor antipsihotice înțeleg greșit astfel de cercetări, susținând că modificările cerebrale dovedesc că medicamentele antipsihotice sunt periculoase și nu ar trebui folosite. Dimpotrivă, modificările structurale ale creierului sunt rezultatul medicamentelor pentru multe tulburări cerebrale și sunt asociate cu eficacitatea acestora. S-a demonstrat că levodopa, un pilon de bază al tratamentului pentru boala Parkinson pentru controlul tremorului, produce unele modificări la nivelul mitocondriilor celulare și degenerare neuronală. S-a demonstrat că fenobarbitalul, utilizat pe scară largă timp de mulți ani pentru a reduce crizele în unele forme de epilepsie, produce „efecte de durată asupra structurii fine a celulelor” din cerebel. Iar difenilhidantoina, folosită de asemenea în mod obișnuit pentru a reduce crizele în epilepsie, s-a demonstrat că produce „modificări distrofice marcate în axonii celulelor Purkinje” și că interferează cu formarea proceselor neuronale. Medicamentele utilizate pentru a trata boli ale altor părți ale corpului pot provoca, de asemenea, modificări structurale ale acelor părți. Unele medicamente utilizate pentru tratarea bolilor de inimă, de exemplu, modifică structura inimii.

SCHIMBĂRI STRUCTURALE ALE CREIERULUI

Există cercetări considerabile în curs de desfășurare privind efectele medicamentelor antipsihotice asupra structurii creierului, în primul rând medicamente de primă generație, cum ar fi haloperidolul. Majoritatea lucrărilor de până acum au fost efectuate la șobolani și trebuie să fie reproduse la om, deoarece există variații substanțiale între specii în ceea ce privește structura și funcția creierului.

Următoarele modificări structurale ale creierului par să fie cauzate de medicamentele antipsihotice.

• Scăderea volumului cerebral cu creșterea asociată a volumului ventriculilor.
  Aceste modificări par a fi cauzate atât de procesul bolii, cât și de medicamentele antipsihotice, ceea ce face dificilă diferențierea impactului lor. În plus, studiile privind efectul medicamentelor antipsihotice au fost inconsecvente, majoritatea studiilor arătând un efect, iar o minoritate nu arată niciunul. Cel mai amănunțit studiu de până acum, realizat de Ho și colegii săi, a efectuat scanări repetate ale creierului prin rezonanță magnetică (RMN) la 211 persoane cu schizofrenie timp de șapte ani în medie. Acele persoane care au luat mai multe antipsihotice au avut scăderi mai mari ale volumului materiei cenușii din creier.
• Creșterea dimensiunii striatumului.
  >O creștere a dimensiunii striatumului (compus din caudat și putamen și o parte din ganglionii bazali) a fost constatată în studiile IRM la om la indivizii care au luat medicamente antipsihotice selectate, cu excepția clozapinei. Se consideră că dimensiunea crescută se datorează atât creșterii fluxului sanguin, cât și modificărilor structurale ale neuronilor. Nu se știe dacă acest flux sanguin crescut are vreo legătură fie cu eficacitatea medicamentului, fie cu efectele secundare ale acestuia.
• Creșterea densității celulelor gliale în cortexul prefrontal.
  Proliferarea și hipertrofia glială a cortexului prefrontal este raportată ca fiind „un răspuns comun la medicamentele antipsihotice” și poate „juca un rol de reglementare în reglarea nivelurilor de neurotransmițători sau a proceselor metabolice.”
• Creșterea numărului de sinapse (conexiuni între neuroni) și modificări ale proporțiilor și proprietăților sinapselor.
  Numărul crescut include modificări în distribuția și subtipurile de sinapse. Modificările au fost găsite în principal în nucleul caudat al striatumului; există unele dovezi că acestea pot apărea și în stratul șase al cortexului prefrontal, dar nu în altă parte. Modificările pot fi secundare efectelor medicamentului antipsihotic asupra neurotransmițătorilor de dopamină sau glutamat, dar nu este încă clar ce indică acestea. Rămâne de stabilit dacă acestea sunt legate de eficacitatea medicamentului sau sunt un marker pentru efectele secundare. În acest din urmă caz, dezvoltarea unui instrument care să identifice astfel de modificări la persoanele în viață ar putea oferi un marker timpuriu pentru dischinezia tardivă și, astfel, ar putea indica ce persoane nu ar trebui să ia aceste medicamente. Cele mai multe astfel de studii au fost efectuate la șobolani; nu se știe încă cât de aplicabile sunt constatările la oameni.
• Scăderea materiei cenușii în lobul parietal asociată cu o scădere a celulelor gliale, dar nu și a neuronilor.
  Aceste cercetări au fost efectuate pe maimuțe, administrându-le medicamente antipsihotice și evaluând apoi efectul asupra creierului.
• Multe dintre aceste studii au evaluat efectele haloperidolului (Haldol), un antipsihotic de primă generație.
  Mai puține studii au fost făcute în cazul antipsihoticelor din a doua generație decât în cazul medicamentelor din prima generație. Cele care au fost efectuate sugerează că efectele asupra structurii creierului pot fi oarecum diferite. De exemplu, un studiu din Olanda (van Haren et al.) a raportat că antipsihoticele de prima și a doua generație au produs efecte foarte diferite asupra structurii creierului.
• Schimbări în substanța albă.
  Diverse studii au raportat modificări subtile ale materiei albe în asociere cu utilizarea medicamentelor antipsihotice.

CONCLUZIE

Semnificația modificărilor cerebrale legate de medicație nu este încă cunoscută. Persoanele cu schizofrenie care au simptome mai severe iau de obicei doze mai mari de medicamente antipsihotice și au, de asemenea, mai multe modificări structurale ale creierului. Rămâne de stabilit dacă modificările cerebrale se datorează severității simptomelor sau dozei mai mari de antipsihotice și dacă – în acest din urmă caz – modificările cerebrale sunt în cele din urmă utile sau dăunătoare.

David Lewis, MD, un cercetător de frunte în domeniul schizofreniei, a rezumat situația comentând studiul lui Ho și colegii:

Reducerile volumului cerebral asociate cu medicamentele antipsihotice afectează funcția sau sunt legate de beneficiile terapeutice ale acestor medicamente . . . ? (Concluziile) lui Ho și ale colegilor nu trebuie interpretate ca o indicație pentru întreruperea utilizării medicamentelor antipsihotice ca tratament pentru schizofrenie. Dar ele evidențiază necesitatea de a monitoriza îndeaproape beneficiile și efectele adverse ale acestor medicamente la fiecare pacient în parte, de a prescrie cantitatea minimă necesară pentru atingerea scopului terapeutic, de a lua în considerare adăugarea de abordări non-farmacologice care pot îmbunătăți rezultatele și de a continua căutarea de noi medicamente antipsihotice cu mecanisme de acțiune diferite și cu un raport mai favorabil între beneficii și efecte nocive.

.