Celele T sunt soldații circulanți ai sistemului nostru imunitar adaptiv, exemplificați prin capacitatea lor de a distinge diferențele infime dintre antigenele proprii și cele străine de sine care se găsesc de obicei pe tumori. Celulele T sunt țintele principale în modalitățile terapeutice recente de imunoterapie, cum ar fi blocarea punctelor de control imunitar și terapia adoptivă cu celule T. În timp ce blocarea punctelor de control, prin eliberarea „frânelor imunosupresoare”, reîntinerește celulele T endogene „epuizate” pentru a induce răspunsuri antitumorale eficiente, terapia cu celule T adoptive se bazează pe infuzia de celule T bine echipate (super-soldați) pentru a vindeca tumorile. Ca atare, modul de producere a unor celule T apte din punct de vedere terapeutic pentru a cuceri micro-mediul tumoral dur este esențial pentru succesul său clinic.

Prin efectuarea unei revizuiri sistemice a literaturii de specialitate și a unor experimente concepute elegant, Gurusamy et al. au selectat expansiunea celulară, proprietățile asemănătoare memoriei și cantitățile scăzute de specii reactive de oxigen (ROS) și γH2AX (o citire a leziunilor ADN) ca fiind caracteristici esențiale ale celulelor T antitumorale eficiente din punct de vedere terapeutic. Pentru a îmbogăți aceste fenotipuri în celulele T, aceștia au folosit CRISPR-Cas9 pentru a elimina kinazele cu activitate susținută în aval de semnalizarea receptorului de celule T (TCR). În mod intrigant, dintre cele 25 de kinaze vizate, ștergerea kinazei p38α a apărut ca singura modulație eficientă pentru a îmbunătăți toate cele patru caracteristici. Aceștia au aplicat inhibarea farmacologică a p38α (p38αi) și au observat că p38αi a fenocopiat ștergerea genetică a p38α în ceea ce privește îmbunătățirea fenotipurilor de celule T menționate mai sus, în special în cazul celulelor T CD8+. În cele din urmă, aceștia au încorporat p38αi în protocolul lor de expansiune rapidă la scară clinică pentru celulele T umane, precum și în generarea de celule T specifice antigenelor tumorale, inclusiv celule CAR-T αCD19. Rezultatele lor au indicat că p38αi a condus la creșterea supraviețuirii celulelor și a markerilor asociați celulelor T de memorie, precum și la o funcție efectoare sporită. Cel mai important, celulele T precondiționate ex vivo cu p38αi, în urma transferului în șoareci purtători de tumori, au suprimat în mod semnificativ creșterea tumorală și au îmbunătățit supraviețuirea șoarecilor, deschizând calea pentru intervenții relevante din punct de vedere clinic.

În ciuda acestor rezultate interesante, sunt necesare informații suplimentare. Având în vedere că p38α este o kinază cheie care transduce semnale de la stimularea TCR care sunt esențiale pentru activarea și funcția celulelor T, ar fi interesant de determinat modul în care p38αi conduce expansiunea celulelor T și funcțiile efectoare. În acest scop, ar trebui să se examineze implicarea celorlalte două căi de semnalizare cheie, cum ar fi PI3K-AKT-mTOR și NF-κB, în aval de semnalizarea TCR. O înțelegere mai aprofundată a motivelor pentru care p38αi afectează în mod preferențial celulele T CD8+ poate dezvălui perspective terapeutice importante pentru imunoterapia adoptivă.