Infecții oportuniste

Din cauza ratelor mai mari de infecții oportuniste cu P jirovecii și CMV observate în studiile clinice care implică diverși inhibitori PI3K, trebuie avute în vedere măsuri de monitorizare și profilaxie a infecțiilor. Nu au apărut decese legate de PJP la pacienții care au primit profilaxie pentru PJP; astfel, se recomandă acum ca profilaxia PJP cu trimetoprim/sulfametoxazol să fie asigurată pentru toți pacienții în timp ce primesc tratament cu inhibitori PI3K. Dapsone sau atovaquone pot fi substituite dacă un pacient nu poate lua antibiotice sulfonamidice. Tratamentul empiric pentru pacienții care se prezintă cu infiltrate pulmonare și hipoxie, în special cei care nu primesc profilaxie, trebuie să includă tratamentul pentru PJP până când această etiologie este exclusă prin bronhoscopie sau lavaj bronhoalveolar.

Starea CMV trebuie evaluată lunar, iar pacienții cu viremie CMV simptomatică sau afectare a organelor terminale (de exemplu, hepatită, colită, pneumonită, retinită) trebuie să întrerupă tratamentul cu inhibitori PI3K și să înceapă tratamentul antiviral cu ganciclovir sau valganciclovir. Dacă nivelurile CMV sunt în creștere la pacienții asimptomatici, se poate lua în considerare întreruperea tratamentului cu idelalisib și începerea tratamentului empiric cu ganciclovir sau valganciclovir.

Hipertensiune arterială

Ratele semnificative de hipertensiune arterială de grad 3 sau mai mare au fost observate cu inhibitorul PI3K cu izoformă α/δ-predominantă copanlisib, așa cum a fost descris anterior. Recomandările din prospectul FDA oferă îndrumări privind gestionarea hipertensiunii asociate copanlisibului. În special, copanlisib este administrat intravenos în zilele 1, 8 și 15 ale unui ciclu de 28 de zile, spre deosebire de administrarea orală continuă de două ori pe zi a idelalisibului. Având în vedere diferențele de monitorizare între administrarea intravenoasă intermitentă și administrarea orală continuă, va fi necesară o anumită apreciere clinică pentru extrapolarea ghidurilor la alți agenți în curs de dezvoltare. Pentru copanlisib, ghidurile recomandă oprirea administrării pentru orice tensiune arterială predoză de 150/90 mm Hg sau mai mare până când tensiunea arterială este scăzută la mai puțin de 150/90 mm Hg la două măsurători consecutive la cel puțin 15 minute distanță. Pentru o tensiune arterială post-doză de 150/90 mm Hg sau mai mare, care necesită tratament antihipertensiv, informațiile pentru prescriere recomandă luarea în considerare a unei reduceri a dozei și, dacă există consecințe care pun în pericol viața, recomandă întreruperea tratamentului cu copanlisib.

Alți inhibitori PI3K în curs de dezvoltare pot fi administrați zilnic pe cale orală, spre deosebire de administrarea săptămânală pe cale intravenoasă. De asemenea, poate fi luată în considerare adaptarea recomandărilor pentru alți agenți țintiți, cum ar fi cele pentru unii inhibitori de angiogeneză. Tensiunea arterială trebuie să fie controlată (< 140/90 mm Hg) înainte de inițierea tratamentului și trebuie monitorizată în prima săptămână de tratament. Pentru hipertensiunea arterială de gradul 2 (140-159/90-99 mm Hg) legată de inhibitorii PI3K, este indicată inițierea unui tratament antihipertensiv cu un agent adecvat, ținând cont de orice alte comorbidități pe care le poate avea pacientul. Pentru hipertensiunea de gradul 3 (> 160/100 mm Hg, dar fără dovezi de afectare a organelor terminale sau consecințe care să pună în pericol viața), trebuie să aibă loc inițierea tratamentului antihipertensiv cu urmărire timpurie (nu mai târziu de 1 săptămână). Hipertensiunea arterială severă (> 200/110 mm Hg) sau dovezile de afectare a organelor terminale trebuie să determine întreruperea imediată a tratamentului și luarea în considerare cu fermitate a internării într-un mediu spitalicesc până când se poate obține controlul tensiunii arteriale. Obiectivele de tensiune arterială ar trebui să ia în considerare, de asemenea, orice comorbidități existente (de exemplu, boala coronariană, diabet) și trombocitopenia severă care ar predispune la hemoragie hipertensivă.

Ar trebui luate în considerare și alte strategii de management, inclusiv monitorizarea proteinuriei sau a altor semne de afectare a organelor terminale, monitorizarea tensiunii arteriale la domiciliu și excluderea altor cauze de hipertensiune arterială (cum ar fi o reacție la perfuzie).

Hiperglicemie

Hiperglicemia a fost observată la utilizarea unor agenți, în special a inhibitorului α/δ copanlisib (administrat intravenos) și a pan-inhibitorului buparlisib (administrat pe cale orală). Odată ce agenții vor fi aprobați de FDA, probabil că vor fi furnizate orientări specifice bazate pe experiența studiilor. Recomandările din informațiile de prescriere ale FDA oferă îndrumări cu privire la hiperglicemie în contextul utilizării copanlisibului. Copanlisib trebuie menținut pentru niveluri ale glicemiei la jeun înainte de doză de ≥ 200 mg/dL. Dacă se constată că nivelurile de glucoză pre-doză sau post-doză sunt ≥ 500 mg/dL, copanlisib trebuie redus de la 60 mg la 45 mg la prima apariție, redus de la 45 mg la 30 mg la a doua apariție și întrerupt dacă nivelurile crescute persistă la o doză de 30 mg.

Alte recomandări generale înainte de inițierea inhibitorilor PI3K cu o asociere cunoscută de hiperglicemie includ depistarea pacienților pentru antecedente de diabet sau rezistență la insulină. Din experiența noastră, în cazul în care un pacient are un diagnostic de diabet zaharat, comanagementul glicemiei sale trebuie instituit cu furnizorul de asistență medicală primară sau cu endocrinologul pacientului. Pacienții cu diabet necontrolat nu sunt, de obicei, candidați pentru terapia cu inhibitori PI3K, despre care se știe că provoacă hiperglicemie. Reducerile dozelor de inhibitori PI3K vor fi specifice fiecărui medicament. Se poate lua în considerare trecerea la un inhibitor PI3K alternativ (sau la o altă clasă de medicamente) dacă este disponibil un agent adecvat aprobat de FDA.

Efecte neuropsihice

Anxietate, depresie și confuzie au fost observate cu inhibitorii PI3K, în special cu buparlisib. În experiența noastră, majoritatea evenimentelor au fost reversibile și, în general, modificări ale dispoziției de la ușoare la moderate, iar mulți dintre pacienții afectați aveau un istoric de depresie și/sau anxietate. Trebuie acordată atenție depistării antecedentelor psihiatrice, acordând o atenție deosebită oricăror antecedente de tulburare bipolară sau depresie. De asemenea, pacienții trebuie să fie supuși unui screening de rutină pentru modificări ale dispoziției sau pentru gânduri de sinucidere sau omucidere.

Dacă pacienții prezintă simptome neuropsihice sau ale dispoziției de gradul 2 sau mai mari, inhibitorul PI3K trebuie suspendat și trebuie să fie evaluați de un psihiatru, luându-se în considerare inițierea unui medicament psihiatric adecvat, cum ar fi un inhibitor selectiv al recaptării serotoninei sau un inhibitor al recaptării serotoninei și noradrenalinei. Instrumente precum Patient Health Questionnaire-9 (PHQ-9; pentru depresie) sau Generalized Anxiety Disorder 7-Item Scale (GAD-7; pentru anxietate) pot fi utilizate pentru a cuantifica gradul de alterare neuropsihiatrică. Gândurile de ideație suicidară sau ideile de omucidere trebuie să determine o evaluare psihiatrică imediată.

Concluzii

Inhibarea PI3K a devenit o strategie importantă în tratamentul tumorilor hematologice maligne, dar a fost asociată cu unele toxicități neobișnuite care apar ca urmare a inhibării căii PI3K în celulele nonmaligne. Cunoașterea căii, a izoformelor și a distribuției diferitelor izoforme în țesuturi poate ajuta clinicienii să anticipeze toxicitățile. În timp ce inhibitorii PI3Kδ idelalisib și copanlisib sunt în prezent singurii inhibitori PI3K aprobați de FDA până în prezent, mai mulți alți inhibitori ai diferitelor izoforme sunt în curs de testare în faza III. Cunoașterea profilurilor de toxicitate ale diferiților inhibitori îi poate ajuta pe clinicieni să determine ce agenți ar fi probabil cel mai bine tolerați, având în vedere comorbiditățile unui pacient sau intoleranța anterioară la inhibitorii PI3K. Acest lucru este demonstrat de un studiu interesant (în curs de desfășurare) care analizează utilizarea inhibitorului PI3Kδ umbralisib la persoanele care au prezentat anterior intoleranță la un tratament anterior cu inhibitori de tirozin-kinază Bruton sau PI3Kδ. Pe măsură ce vor fi disponibili alți inhibitori PI3K, va fi important să se anticipeze și să se depisteze toxicitățile așteptate și neașteptate asociate cu acești agenți. Cu toate acestea, atâta timp cât aceste medicamente sunt utilizate în conformitate cu liniile directoare de prescriere, s-a constatat, în general, că acestea oferă o combinație de tolerabilitate și eficacitate care nu a fost observată cu multe terapii citotoxice anterioare.

Divulgare financiară: Dr. Cohen a primit finanțare de cercetare de la Novartis pentru investigarea buparlisibului și a primit sprijin financiar de la Lymphoma Research Foundation și American Society of Hematology. Dr. Greenwell și Ip nu au niciun interes financiar semnificativ sau altă relație cu producătorul oricărui produs sau cu furnizorul oricărui serviciu menționat în acest articol.

1. Engelman JA, Luo J, Cantley LC. Evoluția fosfatidilinositol 3-kinazelor ca regulatori ai creșterii și metabolismului. Nat Rev Genet. 2006;7:606-19.

2. Yuan TL, Cantley LC. Alterări ale căii PI3K în cancer: variații pe o temă. Oncogene. 2008;27:5497-510.

3. Ringshausen I, Schneller F, Bogner C, et al. Constitutively activated phosphatidylinositol-3 kinase (PI-3K) is involved in the defect of apoptosis in B-CLL: association with protein kinase Cδ. Sânge. 2002;100:3741-8.

4. Pongas G, Cheson BD. Calea de semnalizare PI3K în celulele B normale și în malignitățile indolente cu celule B. Semin Oncol. 2016;43:647-54.

5. Vivanco I, Sawyers CL. Calea fosfatidilinositol 3-kinază AKT în cancerul uman. Nat Rev Cancer. 2002;2:489-501.

6. Curran E, Smith SM. Inhibitori de fosfoinositid 3-kinază în limfom. Curr Opin Oncol. 2014;26:26:469-75.

7. Pauls SD, Lafarge ST, Landego I, et al. Calea de semnalizare a fosfoinositidei 3-kinazei în celulele B normale și maligne: mecanisme de activare, reglementare și impact asupra funcțiilor celulare. Front Immunol. 2012;3:224.

8. Bauer TM, Patel MR, Infante JR. Țintirea PI3 kinazei în cancer. Pharmacol Ther. 2015;146:53-60.

9. Knight ZA, Gonzalez B, Feldman ME, et al. O hartă farmacologică a familiei PI3-K definește un rol pentru p110α în semnalizarea insulinei. Cell. 2006;125:733-47.

10. Carnevale D, Lembo G. PI3K-gamma în hipertensiune: o nouă țintă terapeutică care controlează tonusul miogenic vascular și afectarea organelor țintă. Cardiovasc Res. 2012;95:403-8.

12. Gopal AK, Kahl BS, de Vos S, et al. Inhibarea PI3Kδ prin idelalisib la pacienții cu limfom indolent recidivat. N Engl J Med. 2014;370:1008-18.

13. Furman RR, Sharman JP, Coutre SE, et al. Idelalisib și rituximab în leucemia limfocitară cronică recidivată. N Engl J Med. 2014;370:997-1007.

14. Administrația pentru alimente și medicamente din SUA. FDA aprobă un nou tratament pentru adulții cu limfom folicular recidivat. https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm576129.htm. Accesat la 16 octombrie 2017.

16. Smith SM, Pitcher B, Jung S, et al. Toxicitate neașteptată și gravă observată cu idelalisib, lenalidomidă și rituximab combinate în limfoamele cu celule B recidivante/refractari: Alianța A051201 și A051202. Sânge. 2014;124:3091.

17. Barr PM, Saylors GB, Spurgeon SE, et al. Studiul de fază 2 al idelalisibului și entospletinibului: limitele pneumonitice ale terapiei combinate în LLC refractară recidivată și NHL. Sânge. 2016;127:2411-5.

18. Lampson BL, Kasar SN, Matos TR, et al. Idelalisib administrat în prima linie pentru tratamentul leucemiei limfocitice cronice provoacă frecvent hepatotoxicitate mediată imunitar. Sânge. 2016;128:195-204.

19. Zelenetz AD, Robak T, Coiffier B, et al. Idelalisib plus bendamustină și rituximab (BR) este superior la BR singur la pacienții cu leucemie limfatică cronică recurentă/refractară: rezultatele unui studiu randomizat dublu-orb controlat cu placebo de fază 3. Sânge. 2015;126(suppl):abstr LBA5.

20. O’Brien SM, Lamanna N, Kipps TJ, et al. Un studiu de fază 2 al idelalisib plus rituximab la pacienții vârstnici naivi la tratament cu leucemie limfatică cronică. Sânge. 2015;126:2686-94.

23. Gilead Therapeutics. Avertisment important privind medicamentul: scăderea supraviețuirii globale și creșterea riscului de infecții grave la pacienții care primesc ZYDELIG (idelalisib). 21 martie 2016.

24. Cheah CY, Fowler NH. Idelalisib în tratamentul limfomului. Sânge. 2016;128:331-7.

25. Greenwell IB, Flowers CR, Blum KA, Cohen JB. Utilizarea clinică a inhibitorilor PI3K în malignitățile limfoide cu celule B: astăzi și mâine. Expert Rev Anticancer Therapie. 2017;17:271-9.

28. Patton DT, Garçon F, Okkenhaug K. PI3K p110delta controlează dezvoltarea, diferențierea și reglarea celulelor T. Biochem Soc Trans. 2007;35:167-71.

29. Harlan SM, Guo DF, Morgan DA, et al. Semnalizarea hipotalamică mTORC1 controlează activitatea nervului simpatic și presiunea arterială și mediază efectele leptinei. Cell Metab. 2013;17:599-606.

30. Rahmouni K, Haynes WG, Morgan DA, Mark AL. Mecanisme intracelulare implicate în reglarea leptinei de ieșire simpatică. Hipertensiune arterială. 2003;41:763-7.

31. Perrotta M, Lembo G, Carnevale D. The multifaceted roles of PI3K-gamma in hypertension, vascular biology, and inflammation. Int J Mol Sci. 2016;17:E1858.

32. Wain LV, Verwoert GC, O’Reilly PF, et al. Studiul de asociere la nivel de genom identifică șase noi loci care influențează presiunea pulsului și presiunea arterială medie. Nat Genet. 2011;43:1005-11.

33. Symons JD, McMillin SL, Riehle C, et al. Contribuția insulinei și a semnalizării Akt1 la sintaza oxidului nitric endotelial în reglarea funcției endoteliale și a tensiunii arteriale. Circ Res. 2009;104:1085-94.

34. Doi T, Fuse N, Yoshino T, et al. Un studiu de fază I al inhibitorului PI3K intravenos copanlisib la pacienții japonezi cu tumori solide avansate sau refractare. Cancer Chemother Pharmacol. 2017;79:89-98.

35. Liu N, Rowley BR, Bull CO, et al. BAY 80-6946 este un inhibitor PI3K intravenos foarte selectiv cu activități puternice p110α și p110δ în liniile celulare tumorale și modelele xenograft. Mol Cancer Ther. 2013;12:2319-30.

36. Dreyling M, Cunningham D, Bouabdallah K, et al. Phase 2A study of copanlisib, a novel PI3K inhibitor, in patients with indolent lymphoma. Sânge. 2014;124:1701.

37. Luo J, Sobkiw CL, Hirshman MF, et al. Pierderea semnalizării PI3K de clasă IA în mușchi duce la afectarea creșterii musculare, a răspunsului la insulină și a hiperlipidemiei. Cell Metab. 2006;3:355-66.

38. Taniguchi CM, Kondo T, Kondo T, Sajan M, et al. Reglarea divergentă a metabolismului hepatic al glucozei și al lipidelor de către fosfoinositid-3-kinaza prin intermediul Akt și PKClambda/zeta. Cell Metab. 2006;3:343-53.

39. Younes A, Salles G, Bociek RG, et al. Un studiu deschis de fază II al buparlisibului (BKM120) la pacienții cu limfom cu celule B mari difuze recidivat și refractar, limfom cu celule mantale sau limfom folicular. Sânge. 2014;124:1718.

42. Shih KC, Chowdhary SA, Becker KP, et al. Un studiu de fază II al combinației de BKM120 (buparlisib) și bevacizumab la pacienții cu glioblastom multiform (GBM) recidivat/refractar. J Clin Oncol. 2015;33(suppl):abstr 2065.

45. Coutré SE, Barrientos JC, Brown JR, et al. Managementul evenimentelor adverse asociate cu tratamentul cu idelalisib – opinia grupului de experți. Leuk Lymphoma. 2015;56:2779-86.

48. Zinzani P, Wagner-Johnston N, Miller C, et al. DYNAMO: un studiu de fază 2 care demonstrează activitatea clinică a duvelisib la pacienții cu limfom non-Hodgkin indolent dublu-refractar. Hematol Oncol. 2017;35:69-70.

50. Dy GK, Adjei AA. Înțelegerea, recunoașterea și gestionarea toxicităților terapiilor anticanceroase țintite. CA Cancer J Clin. 2013;63:249-79.

51. Chestionarul de sănătate al pacientului Screeners. http://www.phqscreeners.com. Accesat la 2 octombrie 2017.

52. Dorsey C, Paskalis D, Brander DM, et al. KI intolerance study: a phase 2 study to assess the safety and efficacy of TGR-1202 in pts with chronic lymphocytic leukemia (CLL) who are intolerant to prior BTK or PI3K-delta inhibitor therapy. J Clin Oncol. 2017;35(suppl):abstr TPS7569.