Targeting JAK

Inhibitorii de Janus kinază (JAK) sunt molecule mici, de aproximativ 400 Da, care pot fi administrate ca medicamente orale. În plus, aceștia ajung ușor în interiorul celulelor și inhibă direct moleculele de semnalizare intracelulară (Jegatheeswaran et al., 2019). Diferiți inhibitori JAK au ținte diferite: Tofacitinibul vizează JAK1-JAK3, Baricitinibul vizează JAK1 și JAK2, Upadacitinibul și Filgotinibul vizează JAK1, Peficitinibul vizează JAK3 și JAK1, iar Decernotinibul vizează JAK3 (Jegatheeswaran et al., 2019). Rezultatele studiilor clinice de fază IIb și de fază III au demonstrat eficacitatea clinică semnificativă și siguranța Tofacitinib (5 și 10 mg bid) la pacienții cu AR (Tanaka et al., 2015; van der Heijde et al., 2013; Lee et al., 2014). În comparație cu placebo și MTX, au fost observate rate de răspuns ACR20, ACR50 și ACR70 semnificativ mai mari în ambele brațe de tratament cu Tofacitinib. Unii participanți au obținut, de asemenea, o activitate scăzută a bolii cu DAS28 (CRP) < 3,2 și remisiune clinică DAS28 (CRP) < 2,6 în cadrul studiilor la ambele doze. Mai mult, tratamentul combinat cu Tofacitinib și MTX a fost non-inferior față de tratamentul cu adalimumab combinat și MTX, dar monoterapia cu Tofacitinib a fost non-inferior la 6 și 12 luni de durată a tratamentului (Tanaka et al., 2015). Într-un studiu de fază III ORAL Scan RCT, a fost evaluată durabilitatea răspunsului (inclusiv eficacitatea clinică, progresia structurală și siguranța) al Tofacitinibului la pacienții cu PR activă care au răspuns inadecvat la MTX (MTX-IR). Rezultatele au arătat rezultate privind eficacitatea și siguranța până în luna 24 a RCT finalizat (van der Heijde et al., 2019).

Baricitinib vizează selectiv JAK1 și JAK2. În studiile de fază IIb și de fază III, eficacitatea baricitinibului a fost demonstrată, deoarece s-au obținut ACR20, 50 și 70 mai mari atât la doze de 2 mg, cât și la doze de 4 mg de baricitinib (van der Heijde et al., 2019; Genovese et al., 2016a; Keystone et al., 2015). Activitatea scăzută a bolii (DAS28 < 3,2) și remisiunea (DAS < 2,6) au fost, de asemenea, evidente, iar dozajul de 4 mg a atins eficacitatea maximă, după cum reiese din rezultatele clinice rapide și semnificative. Mai mult, eficacitatea baricitinibului plus MTX a depășit-o pe cea a adalimumabului plus MTX la pacienții cu PR cu răspuns inadecvat la MTX (Fleischmann et al., 2017). A fost aprobat în iunie 2018 pentru tratamentul pacienților cu PR moderat până la sever activi cu răspuns inadecvat la unul sau mai multe medicamente anti-factori de necroză tumorală (TNFis).

Inhibitorul JAK1 Upadacitinib este conceput pentru a viza JAK-1 în loc de JAK-2 sau JAK-3 cu o mare potență. La persoanele cu un fond stabil de MTX, dar cu un răspuns inadecvat la MTX, Upadacitinib a prezentat o eficacitate clinică proeminentă în ACR20, ACR50, ACR70 și DAS28CRP (Genovese et al., 2016b). Un studiu de fază IIb de stabilire a dozei de Upadacitinib (până la 18 mg de două ori pe zi) a demonstrat îmbunătățiri dependente de doză la pacienții cu PR refractari la medicamentele biologice anti-TNF, ceea ce a fost comparabil cu alte inhibitori JAK, cum ar fi Baricitinib și Tofacitinib (Kremer et al., 2016). În studiile de fază IIb și de fază III, Upadacitinib (administrare zilnică de 15 și 30 mg) a arătat o îmbunătățire semnificativă a scorurilor ACR20, ACR50, ACR70 și DAS28CRP la pacienții cu RA cu răspuns inadecvat la DMARDS și la medicamentele biologice anterioare (Genovese et al., 2016b, 2018a; Burmester et al., 2018). Mai mult, un studiu clinic de urmărire de fază III a arătat că, în comparație cu cei care au continuat cu dozele anterioare de MTX, la pacienții cu RA care au fost intoleranți la MTX, trecuți la monoterapie cu Upadacitinib (15 sau 30 mg pe zi) fără MTX concomitent, s-a observat o gamă largă de rezultate de eficacitate în ceea ce privește indicațiile clinice și simptomele (Smolen et al., 2019).

Filgotinib este inhibitor de JAK1. Studiile au arătat că 200 mg este doza zilnică maximă de răspuns farmacodinamic al Filgotinibului, astfel, doza zilnică de Filgotinib variind de la 50 la 200 mg este adoptată în prezent în studiul DARWIN de fază IIb (Namour et al., 2015). Într-un studiu de fază IIb de stabilire a dozei, Filgotinib de 50, 100 sau 200 mg, ca tratament adițional la MTX la pacienții cu PR cu răspuns inadecvat la MTX, a determinat efecte clar dependente de doză și susținute asupra semnelor și simptomelor PR până în săptămâna 24 (Westhovens et al., 2017). Un alt studiu de fază IIb cu Filgotinib a arătat rezultate dependente de doză, 100 mg bid având cele mai semnificative rezultate. S-a observat un ACR20/50 mai mare la toate dozele la 12 săptămâni și s-a menținut la 24 de săptămâni cu monoterapia cu Filgotinib (Vanhoutte et al., 2017; Kavanaugh et al., 2017). În aceste studii, Filgotinib nu numai că este asociat cu o ameliorare rapidă a stării de AR, dar este, de asemenea, capabil să obțină rezultate mai bune raportate de pacienți (PRO) și calitatea vieții legate de sănătate (HRQoL) pe parcursul a 24 de săptămâni de tratament (Genovese et al., 2018b).

Peficitinib vizează JAK1 și JAK3, cu o selecție mai mare pentru JAK3 și rareori puternic pentru JAK2. În studiile de fază IIb, pacienții cu PR, dar refractari la DMARD-uri multiple, cărora li s-au administrat o dată pe zi 25, 50, 100 sau 150 mg, respectiv, plus DMARD-uri limitate, au prezentat o rată dependentă de doză în ACR20 la săptămâna 12 (Genovese et al., 2017). Iar Peficitinib (100-150 mg) în monoterapie a demonstrat eficacitate clinică la pacienții cu MTX-IR în doze la 12 săptămâni în ceea ce privește scorurile ACR20, 50 și DAS28 (Vanhoutte et al., 2017; Takeuchi et al., 2016). S-au constatat procentaje ACR mai mari la pacienții cu RA cu DMARD- și MTX-IR, deși fără semnificație statistică (Kivitz et al., 2017). Așadar, Peficitinib este recomandat pentru tratamentul pacienților cu RA activă moderată până la severă care prezintă un răspuns inadecvat sau sunt intoleranți la MTX sau la alte DMARD-uri. Decernotinibul vizează selectiv JAK3. În studiul de fază II/IIb, s-a constatat eficacitatea Decernotinib (50-150 mg bid) în monoterapie, cu scoruri ACR 20/50/70 și DAS28 semnificative comparativ cu placebo la pacienții cu tratament cu DMARD fără succes (Fleischmann et al., 2015). Mai mult, eficacitatea clinică și siguranța au fost, de asemenea, constatate în asociere cu Decernotinib și MTX în studiile randomizate de control de fază II/IIb (Genovese et al., 2016c). În studiul multicentric randomizat de fază IIb ulterior, a fost adoptat RMN pentru a evalua modificările patologice articulare timpurii. Decernotinibul (100, 150, 200 mg q.d. sau 100 mg b.i.d.) în asociere cu DMARD-uri stabile administrate a redus sinovita și osteita evaluate prin IRM la pacienții cu AR cu eșec de răspuns la un singur DMARD și a existat un răspuns dependent de doză în ceea ce privește scorurile ACR20/50/70, DAS28 și sistemul de scoruri IRM RA (Genovese et al., 2016d).

.