Dinamica citoscheletului în apropierea membranelorEdit

PIP2 reglează organizarea, polimerizarea și ramificarea actinei filamentare (F-actina) prin legarea directă la proteinele de reglare a actinei F.

Endocitoză și exocitozăEdit

Prima dovadă care a indicat că fosfoinozitidele(PI) (în special PI(4,5)P2) sunt importante în timpul procesului de exocitoză a fost în 1990. Emberhard și colab. au constatat că aplicarea fosfolipazei C specifică PI în celulele cromafine permeabilizate cu digitonină a scăzut nivelul PI și a inhibat exocitoza declanșată de calciu. Această inhibiție a exocitozei a fost preferențială pentru o etapă dependentă de ATP, ceea ce indică faptul că funcția PI este necesară pentru secreție. Studii ulterioare au identificat proteinele asociate necesare în timpul acestei etape, cum ar fi proteina de transfer de fosfatidilinositol și fosfoinositol-4-monofosfataza 5 kinaza de tip Iγ (PIPKγ), care mediază restaurarea PI(4,5)P2 în incubarea celulelor permeabile într-un mod dependent de ATP. În aceste studii ulterioare, anticorpii specifici PI(4,5)P2 au inhibat puternic exocitoza, furnizând astfel dovezi directe că PI(4,5)P2 joacă un rol esențial în timpul procesului de exocitoză LDCV (Large dense core vesicle).

Prin utilizarea identificării kinazelor/fosfatazelor specifice PI și a descoperirii anticorpilor/ medicamentelor/blocanților PI, rolul PI (în special al PI(4,5)P2) în reglarea secreției a fost investigat pe larg. Studiile care utilizează supraexprimarea domeniului PHPLCδ1 (care acționează ca tampon sau blocant al PI(4,5)P2), PIPKIγ knock-out în celulele cromafine și în sistemul nervos central, PIPKIγ knock-down în liniile de celule beta și supraexprimarea domeniului inositol 5-fosfatazei de tip membranar al sinaptojaninei 1, toate au sugerat că secreția de vezicule (vezicule sinaptice și LDCV) a fost grav afectată după epuizarea sau blocarea PI(4,5)P2. Mai mult, unele studii au arătat o RRP afectată/reducere a acestor vezicule, deși numărul de vezicule andocate nu a fost modificat după epuizarea PI(4,5)P2, ceea ce indică un defect într-o etapă de pre-fuziune (etapa de amorsare). Studiile ulterioare au indicat că interacțiunile PI(4,5)P2 cu CAPS, Munc13 și sinaptotagmina1 joacă probabil un rol în acest defect de amorsare dependent de PI(4,5)P2.

Calea IP3/DAGEdit

PIP2 funcționează ca un intermediar în ], care este inițiată de legarea liganzilor la receptorii cuplați cu proteina G care activează subunitatea alfa Gq. PtdIns(4,5)P2 este un substrat pentru hidroliza de către fosfolipaza C (PLC), o enzimă legată de membrană activată prin intermediul receptorilor proteici, cum ar fi receptorii adrenergici α1. PIP2 reglează funcția multor proteine membranare și canale ionice, cum ar fi canalul M. Produsele catalizării de către PLC a PIP2 sunt inositolul 1,4,5-trisfosfat (InsP3; IP3) și diacetilglicerolul (DAG), ambele funcționând ca mesageri secundari. În această cascadă, DAG rămâne pe membrana celulară și activează cascada de semnale prin activarea proteinkinazei C (PKC). La rândul său, PKC activează alte proteine citosolice prin fosforilarea lor. Efectul PKC ar putea fi inversat de fosfataze. IP3 intră în citoplasmă și activează receptorii IP3 de pe reticulul endoplasmatic neted (RE), care deschide canalele de calciu de pe RE neted, permițând mobilizarea ionilor de calciu prin canale specifice de Ca2+ în citosol. Calciul participă la cascadă prin activarea altor proteine.

Docking phospholipidsEdit

Clasa I PI 3-kinazele fosforilează PtdIns(4,5)P2 formând fosfatidilinositol (3,4,5)-trisfosfat (PtdIns(3,4,5)P3) și PtdIns(4,5)P2 poate fi transformat din PtdIns4P. PtdIns4P, PtdIns(3,4,5)P3 și PtdIns(4,5)P2 nu numai că acționează ca substraturi pentru enzime, dar servesc, de asemenea, ca fosfolipide de andocare care se leagă de domenii specifice care promovează recrutarea proteinelor la membrana plasmatică și activarea ulterioară a cascadelor de semnalizare.

• Exemple de proteine activate de PtdIns(3,4,5)P3 sunt AKT, PDPK1, Btk1.
• Un mecanism pentru efectul direct al PtdIns(4,5)P2 este deschiderea canalelor Na+ ca o funcție minoră în eliberarea hormonului de creștere de către hormonul de eliberare a hormonului de creștere.

Canale de potasiuEdit

Canalele de potasiu care rectifică spre interior s-au dovedit a necesita fixarea PIP2 pentru activitatea canalului.

Receptorii cuplați cu proteina GEdit

PtdIns(4,5)P2 s-a dovedit a stabiliza stările active ale receptorilor cuplați cu proteina G de clasă A (GPCR) prin legare directă și a spori selectivitatea lor față de anumite proteine G.

G protein-coupled receptor kinasesEdit

S-a demonstrat că PIP2 recrutează receptorul kinazei 2 (GRK2) a receptorului cuplat cu proteina G (GRK2) la membrană prin legarea la lobul mare al GRK2. Acest lucru stabilizează GRK2 și, de asemenea, îl orientează într-un mod care permite o fosforilare mai eficientă a receptorului beta adrenergic, un tip de GPCR.

ReglementareEdit

PIP2 este reglementat de multe componente diferite. O ipoteză emergentă este aceea că concentrația de PIP2 este menținută la nivel local. Unii dintre factorii implicați în reglarea PIP2 sunt:

• Lipid kinaze, fosfataze lipidice
• Proteine de transfer lipidic
• Factori de creștere, GTPaze de mici dimensiuni
• Ajungerea celulelor
• Interacțiunea celulă-celulă
• Schimbarea volumului celular
• Starea de diferențiere a celulelor
• Stresul celular

.