Agentul de promovare a stării de veghe modafinil este un tratament eficient și bine tolerat pentru îmbunătățirea stării de veghe la pacienții care se confruntă cu somnolență excesivă asociată cu narcolepsia.1,2,3 Deși mecanismul precis de acțiune al modafinilului nu a fost stabilit, rezultatele studiilor preclinice sugerează că modafinilul poate promova starea de veghe prin acțiunea sa selectivă asupra zonelor creierului responsabile de menținerea stării normale de veghe4,5,6.

În două studii clinice de 9 săptămâni, la scară largă, dublu-orb, controlate cu placebo, s-a demonstrat că administrarea o dată pe zi de modafinil în doze de 200 mg și 400 mg a îmbunătățit semnificativ starea de veghe până la mijlocul după-amiezii.1,2 Timpul relativ lung de înjumătățire prin eliminare al modafinilului (12 până la 14 ore)7 susține și mai mult un regim de dozare o dată pe zi.

În ciuda acestor observații clinice și farmacocinetice, unii pacienți cu narcolepsie care au răspunsuri satisfăcătoare la modafinil în prima parte a zilei pot prezenta somnolență la sfârșitul după-amiezii sau seara. Îmbunătățirea semnificativă a stării de veghe a fost demonstrată cu regimuri cu doze fracționate de modafinil în trei studii efectuate anterior,3,8,9 dar nu a fost stabilită o eficacitate comparativă față de regimurile cu administrare o dată pe zi. Am finalizat recent două studii similare, randomizate, dublu-orb, paralele, care au comparat efectele relative ale diferitelor doze de modafinil și regimuri de doze asupra stării de veghe pe parcursul întregii zile de veghe la pacienții cu narcolepsie care prezintă somnolență reziduală la sfârșitul după-amiezii/seara, după răspunsuri satisfăcătoare mai devreme în timpul zilei. Aici, prezentăm o analiză combinată a datelor din aceste două studii.

Metodologie

Designul studiului

Datele au fost reunite din două studii (unul la un centru, celălalt la trei centre), folosind modele similare de studii randomizate, dublu-orb, paralele, cu durata de 3 săptămâni. Comisiile de evaluare instituțională din centrele respective au aprobat protocolul și toți pacienții și-au dat consimțământul informat. După o perioadă de screening de 1 săptămână, pacienții care au îndeplinit criteriile de includere au fost repartizați aleatoriu la 1 dintre cele 4 regimuri de doze de modafinil timp de 3 săptămâni: 200 mg o dată pe zi (ora 07:00), 400 mg o dată pe zi (ora 07:00), 400 mg în doză fracționată (200 mg, ora 07:00; 200 mg, ora 1200) și 600 mg în doză fracționată (400 mg, ora 07:00; 200 mg, ora 1200). Dozele de dimineață (ora 0700) au fost administrate la micul dejun, în timp ce dozele de la amiază (ora 1200) au fost administrate la prânz. Pentru pacienții cărora li s-au administrat 400 mg o dată pe zi, 400 mg în doză fracționată și 600 mg în doză fracționată, modafinilul a fost inițiat la o doză de 200 mg și a fost titrat în sens crescător (tabelul 1). Fiecare perioadă de tratament a studiului a fost precedată de o perioadă de spălare cu placebo de 1 sau 2 săptămâni, cu un singur orb, în timpul căreia pacienții au primit placebo corespunzător dimineața (ora 0700) și la prânz. Pacienții au vizitat centrele lor respective după terminarea perioadei de spălare (valoare inițială) și la sfârșitul celor 3 săptămâni de tratament dublu-orb.

Pacienți

Cincizeci și cinci de pacienți cu vârste cuprinse între 18 și 70 de ani și un pacient în vârstă de 14 ani cu un diagnostic actual de narcolepsie, așa cum este definit de American Sleep Disorders Association10 , au intrat în studiu. Toți pacienții aveau date istorice privind polisomnografia nocturnă și testul Multiple Sleep Latency Test (MSLT) (adică în termen de 5 ani de la screening), un răspuns terapeutic pozitiv la modafinil, dar somnolență reziduală la sfârșitul după-amiezii sau seara, și un rating CGI-S (Clinical Global Impression of Severity)11 de ≥4 (cel puțin moderat bolnav) în ceea ce privește somnolența la sfârșitul după-amiezii/seara la vizita de screening. O descriere mai detaliată a criteriilor de selecție a pacienților a fost publicată anterior.12 Majoritatea pacienților (N=46; 82%) luau modafinil 400 mg/zi; șapte pacienți (13%), 200 mg/zi; doi pacienți (4%), 300 mg/zi; și 1 pacient (2%), 600 mg/zi la screening.

EVALUĂRI

Eficacitate

Eficacitatea a fost evaluată cu ajutorul unui test extins de menținere a stării de veghe (MWT),13 al Testului de menținere a stării de veghe (MWT),13 al Testului clinic de impresie globală a schimbării (CGI-C),11 și al Scalei de somnolență Epworth (ESS).14 Metodologia asociată cu utilizarea acestor evaluări a fost descrisă anterior.12 MWT este o evaluare obiectivă a somnolenței care măsoară capacitatea pacientului de a rămâne treaz. MWT a fost modificat de mai multe ori în studiile anterioare. În studiile actuale, sesiunile individuale de testare au avut o durată de 30 de minute, iar perioada de testare a fost extinsă pe tot parcursul zilei, incluzând sesiuni efectuate dimineața (ora 0900 și ora 1100), după-amiaza (ora 1300 și ora 1500) și seara (ora 1700 și ora 1900). CGI poate fi utilizat pentru a evalua răspunsul la tratament prin măsurarea nivelului inițial de severitate a stării clinice a pacientului la momentul inițial, sau a modificării în raport cu momentul inițial, și îi ajută pe medici să înțeleagă relevanța efectelor clinice ale creșterii stării de veghe. ESS este un chestionar validat pentru pacienți care măsoară măsura în care somnolența excesivă (ES) interferează cu viața de zi cu zi a pacienților. Pentru această evaluare, pacientul răspunde la întrebări privind probabilitatea de a adormi în timp ce desfășoară opt activități obișnuite, nestimulante. După sesiunea de 1500 de ore s-a efectuat un scurt examen fizic și măsurători ale semnelor vitale.

Siguranță

Evenimentele adverse și gravitatea lor (ușoară, moderată sau severă) și relația cu medicația studiată au fost înregistrate pe tot parcursul studiului. Testele standard de laborator clinic, o examinare fizică completă și o electrocardiogramă (ECG) cu 12 derivații au fost efectuate la screening și la vizita finală.

Analiză statistică

Un model de analiză a covarianței (ANCOVA) folosind date transformate în funcție de rang,15 cu tratamentul ca factor și valoarea inițială ca o covariantă, a fost efectuat pentru comparații între grupurile de tratament pentru fiecare variabilă continuă (de ex, modificarea medie față de valoarea inițială a timpului de latență a somnului MWT pentru cele șase sesiuni de la ora 09:00 la ora 19:00; modificarea medie față de valoarea inițială în sesiunile de dimineață, după-amiază și seară ale MWT; și modificarea medie față de valoarea inițială a scorului total ESS). Comparațiile în cadrul grupului între valorile inițiale și cele ale punctului final au fost efectuate cu ajutorul unui test t împerecheat pe date transformate în funcție de rang. A fost calculată proporția de pacienți care au rămas treji în primele 20 de minute ale fiecărei sesiuni MWT, iar comparațiile între grupuri au fost efectuate utilizând analiza de regresie logistică cu tratamentul ca factor și valoarea inițială ca covariantă. Rezultatele CGI-C au fost analizate utilizând un model de șanse proporționale cu tratamentul ca factor și valoarea inițială ca covariantă. Toate testele statistice au fost bilaterale și au fost efectuate la un nivel de semnificație de 5%. Toți pacienții care au primit medicamentul studiat au fost incluși în analiza de siguranță.

REZULTATE

Pacienți

Dintre cei 56 de pacienți randomizați pentru tratament, 11 au primit modafinil 200 mg o dată pe zi, 23 au primit modafinil 400 mg o dată pe zi, 10 au primit regimul cu doze fracționate de 400 mg de modafinil și 12 au primit regimul cu doze fracționate de 600 mg de modafinil. Caracteristicile demografice și de bază ale pacienților din cele patru grupuri de tratament au fost comparabile (tabelul 2). Vârstele pacienților au variat de la 14 la 71 de ani (media ∼43 de ani). Majoritatea (N=52; 93%) pacienților din studiu au fost de culoare albă și puțin peste jumătate au fost bărbați (N=29; 52%). Majoritatea pacienților (77%; N=43) au fost marcat, grav sau extrem de bolnavi. Toți cei 56 de pacienți au finalizat perioada de studiu dublu-orb de 3 săptămâni.

Evaluări ale eficacității

Toate dozele de modafinil și regimurile de dozare au îmbunătățit semnificativ capacitatea pacienților de a menține starea de veghe pe baza mediei zilnice totale a timpilor de latență a somnului MWT în săptămâna 3, comparativ cu valoarea inițială (p<0,01) (Figura 1) (Figura 1). Au fost observate efecte de răspuns la doză (p<0,05). În ceea ce privește somnolența la sfârșitul după-amiezii/serii (ora 1700-1900), fiecare dintre cele două regimuri cu doze divizate de modafinil a produs îmbunătățiri medii semnificativ mai mari față de linia de bază în ceea ce privește latența somnului MWT (p<0,05) decât regimul de 200 mg o dată pe zi (figura 2, panoul A).

La linia de bază, doar 11% (6 din 56) din toți pacienții au fost capabili să rămână treji pentru primele 20 de minute ale sesiunilor MWT de seară (tabelul 3). După 3 săptămâni de tratament cu modafinil, procentul de pacienți din cele 4 grupuri de tratament care au fost capabili să mențină starea de veghe pentru primele 20 de minute ale sesiunilor MWT de seară a crescut semnificativ la 38% (21 din 56, p<0,05). O proporție semnificativ mai mare de pacienți cărora li s-a administrat modafinilul în doză fracționată de 600 mg sau în doză fracționată de 400 mg a fost capabilă să mențină starea de veghe timp de cel puțin 20 de minute în timpul ambelor sesiuni MWT de seară, comparativ cu cei care au primit doza unică zilnică de 200 mg (p<0,05) (Figura 2, panoul B).

La momentul de referință cu placebo, niciunul dintre pacienții din studiu nu a fost capabil să mențină starea de veghe timp de primele 20 de minute ale sesiunilor MWT de dimineață sau de după-amiază. După 3 săptămâni de tratament, grupul cu doza divizată de 600 mg de modafinil a avut cea mai mare proporție de pacienți capabili să mențină starea de veghe pentru primele 20 de minute ale sesiunilor MWT dimineața și după-amiaza, urmat de grupurile cu doza divizată de 400 mg de modafinil, 400 mg o dată pe zi și 200 mg o dată pe zi (tabelul 3).

După 3 săptămâni de tratament, toate regimurile de dozare cu modafinil au îmbunătățit starea de veghe, așa cum a fost demonstrat de reducerile scorurilor medii totale ESS față de valoarea inițială. O îmbunătățire semnificativă față de valoarea inițială a scorurilor medii ESS a fost observată la pacienții cărora li s-a administrat modafinil 200 mg (p<0,05) și 400 mg (p<0,0001) o dată pe zi și 600 mg (p<0,05) în doze fracționate.

Toate cele patru regimuri de dozare cu modafinil au îmbunătățit starea clinică generală (CGI-C) după 3 săptămâni de tratament, în raport cu valoarea inițială (Figura 3). În ceea ce privește somnolența de la sfârșitul după-amiezii/seara, proporția de pacienți evaluați ca fiind „mult îmbunătățită” sau „foarte mult îmbunătățită” a fost cea mai mare în rândul celor care au primit regimurile cu doze fracționate de modafinil de 600 mg și 400 mg: 92% și, respectiv, 80%, comparativ cu 70% dintre pacienții din grupul cu 400 mg o dată pe zi și 27% dintre pacienții din grupul cu 200 mg o dată pe zi. Proporția de pacienți evaluați ca fiind cel puțin „îmbunătățiți” a fost semnificativ mai mare în grupurile cu modafinil în doze fracționate de 600 mg (100%), 400 mg în doze fracționate (90%) și 400 mg o dată pe zi (91%) decât în grupul cu 200 mg o dată pe zi (55%, p<0,01).

Evaluări de siguranță

Toate schemele de dozare cu modafinil au fost bine tolerate. Un total de 10 pacienți au raportat evenimente adverse: șapte au primit modafinil 400 mg o dată pe zi și câte unul a primit modafinil 200 mg o dată pe zi, modafinil 400 mg doză fracționată și modafinil 600 mg doză fracționată. Toate evenimentele adverse au fost de severitate ușoară sau moderată. Nu au fost raportate evenimente adverse grave și niciun pacient nu a întrerupt studiul din cauza evenimentelor adverse. Un pacient care a primit 400 mg o dată pe zi a prezentat evenimente adverse (agitație ușoară până la moderată, iritabilitate, nervozitate, anxietate, tulburări gastrointestinale și insomnie) care au dus la întreruperea temporară a tratamentului cu modafinil; cu toate acestea, pacientul a continuat cu protocolul stabilit. Cele mai frecvente evenimente adverse evaluate de către investigator(i) ca fiind posibil sau probabil legate de tratament au fost evenimentele gastrointestinale (greață și dispepsie), care au apărut la un total de trei pacienți (5%) care au primit regimuri de modafinil 200 mg sau 400 mg o dată pe zi. Alte evenimente adverse potențial legate de modafinil au fost cefaleea (N=1) și labilitatea emoțională (N=1), care au apărut cu regimul de 400 mg o dată pe zi, și anxietatea (N=1), care a apărut cu regimul de 200 mg o dată pe zi (incidență globală de 2% pentru fiecare eveniment advers). Rezultatele testelor de laborator, ale examinărilor fizice, ale măsurătorilor semnelor vitale și ale înregistrărilor ECG nu au indicat anomalii semnificative din punct de vedere clinic legate de tratament.

DISCUȚII

Investigațiile incluse în această analiză au fost primele care au comparat în mod direct eficacitatea regimurilor de modafinil cu doză unică zilnică și cu doză fracționată în îmbunătățirea stării de veghe pe parcursul întregii zile de veghe la pacienții cu narcolepsie care au prezentat un răspuns pozitiv la modafinil la începutul zilei, dar care au avut ulterior somnolență la sfârșitul zilei. Rezultatele MWT au arătat că 600 mg de modafinil administrat sub formă de doză fracționată și 400 mg administrat fie o dată pe zi, fie sub formă de doză fracționată au fost semnificativ mai eficiente în menținerea stării de veghe pe tot parcursul zilei decât 200 mg o dată pe zi la această populație. Îmbunătățirile semnificative ale stării clinice (CGI) în ceea ce privește somnolența de seară au demonstrat, de asemenea, că regimurile cu doze mai mari, administrate o dată pe zi și în doze fracționate, au fost semnificativ mai bune decât doza de 200 mg, administrată o dată pe zi, în ceea ce privește facilitarea stării de veghe pe tot parcursul zilei. Toate cele patru regimuri de dozare a modafinilului (200 mg o dată pe zi, 400 mg o dată pe zi, 400 mg în doză fracționată și 600 mg în doză fracționată) au îmbunătățit în mod semnificativ starea de veghe în timpul zilei și starea clinică generală în comparație cu valorile inițiale. Modafinilul a fost, în general, bine tolerat, fără diferențe aparente în ceea ce privește frecvența sau severitatea evenimentelor adverse între regimurile de dozare și fără întreruperi ale tratamentului din cauza evenimentelor adverse.

Deși regimurile de modafinil cu doză unică zilnică și cu doză fracționată nu au fost comparate direct în studiile clinice anterioare, eficacitatea diferitelor doze și regimuri de dozare a modafinilului a fost evaluată anterior. Aceste constatări sugerează că 400 mg o dată pe zi este superior la 200 mg o dată pe zi în menținerea stării de veghe pe tot parcursul zilei. În schimb, în două studii clinice la scară largă, nu s-a constatat nicio diferență statistică de eficacitate între dozele de 200 mg și 400 mg de modafinil o dată pe zi.1,2 Cu toate acestea, aceste din urmă studii au inclus o populație de studiu diferită, nu au fost concepute pentru a evalua starea de veghe la sfârșitul zilei și au utilizat proceduri de testare distincte. Studiile anterioare au inclus pacienți naivi la modafinil,1,2 în timp ce studiul de față a inclus pacienți care au fost stabilizați cu doze medii mai mari de modafinil (aproximativ 368 mg/zi). În aceste studii anterioare, modafinilul a fost administrat cu aproximativ 1 oră înainte de prima sesiune MWT, iar evaluările MWT au fost întrerupte la începutul după-amiezii. Deoarece nivelurile serice de modafinil ating un vârf de 2 până la 4 ore după administrare, programul de testare utilizat în protocolul prezentului studiu a oferit o mai mare oportunitate de a discrimina între efectele dozelor de 200 mg și 400 mg pe o perioadă mai lungă de timp. Prin utilizarea unui protocol MWT extins, am reușit să surprindem diferențele de răspuns între dozele și regimurile de doze testate seara (ora 1700-1900). În cele din urmă, studiile incluse în această analiză au utilizat sesiuni MWT de 30 de minute, mai degrabă decât de 20 de minute, minimizând astfel potențialul unui efect de plafon.16

În studiul de față, am constatat o ameliorare semnificativă a stării de somnolență la sfârșitul după-amiezii și seara cu ambele regimuri de doze divizate de modafinil de 400 mg și 600 mg. Broughton și colab. au demonstrat diferențe legate de doză în ceea ce privește eficacitatea între un regim cu doză fracționată de 200 mg și un regim cu doză fracționată de 400 mg.3 În studiul lor, care a utilizat o sesiune MWT de 40 de minute, doza fracționată de 400 mg a îmbunătățit semnificativ latența somnului MWT la toate momentele de testare (adică la orele 0930, 1130, 1330 și 1530), în timp ce doza fracționată de 200 mg a îmbunătățit semnificativ latența somnului numai la cele două sesiuni de testare care au urmat dozei de prânz (adică la orele 1330 și 1530). Regimurile cu doze divizate de modafinil au fost, de asemenea, evaluate în două studii încrucișate8,9 , dar nu au fost evaluate diferențele doză-răspuns. Pacienții cărora li s-au administrat scheme de dozare cu doze fracționate de modafinil în aceste studii8,9 (300 mg/zi și, respectiv, 300 mg-500 mg) au demonstrat o îmbunătățire semnificativă a stării de veghe, evaluată prin MWT, ESS și jurnalele pacienților, fără efecte adverse asupra somnului nocturn. Similar constatărilor noastre, Billiard et al.9 au raportat că modafinilul 300 mg ca doză fracționată a redus somnolența excesivă în timpul zilei, măsurată prin latența somnului pe MWT, de dimineața (ora 1000) până seara devreme (ora 1800).

Rezultatele prezentului studiu pot avea implicații importante pentru dozarea optimă a modafinilului, dar trebuie luate în considerare mai multe limitări. Deși au fost demonstrate îmbunătățiri semnificative față de valoarea inițială în ceea ce privește măsurile obiective ale stării de veghe și starea clinică generală pentru toate regimurile de dozare a modafinilului, este posibil ca dimensiunea mică a eșantionului pentru fiecare grup de tratament (N≤23) să fi limitat detectarea diferențelor de tratament. Astfel, aceste constatări trebuie să fie confirmate în studii controlate utilizând eșantioane de dimensiuni mai mari. În plus, studiile au inclus numai pacienți cu narcolepsie cu răspuns clinic documentat la modafinil. Deoarece un set complex de factori genetici, imunologici și de mediu pot influența capacitatea de răspuns a unui pacient la modafinil17 , amploarea răspunsului clinic observat în studiul nostru poate fi exagerată față de populația de pacienți cu narcolepsie în general. Mai mult, deoarece studiul a inclus numai pacienți care prezintă somnolență la sfârșitul după-amiezii/seara, în ciuda răspunsurilor satisfăcătoare mai devreme în timpul zilei la modafinil, este posibil ca efectele observate în funcție de ora zilei să nu fie reproductibile la toți pacienții cu narcolepsie. Cu toate acestea, avantajele demonstrate ale diferitelor doze și regimuri de doze de modafinil pentru prelungirea stării de veghe pe parcursul zilei se pot aplica pacienților care prezintă un model de răspuns la tratament similar cu cel al pacienților din eșantionul studiat. În cele din urmă, studiile prezente nu au inclus polisomnografie nocturnă sau estimări subiective ale somnului și ale calității somnului pentru a evalua efectele potențiale ale regimurilor de dozare a modafinilului asupra somnului. Prin urmare, nu putem verifica din aceste studii că regimurile de dozare nu au interferat cu somnul nocturn. Cu toate acestea, alte studii au raportat că dozele unice zilnice de 200 mg și 400 mg1,2 și dozele fracționate de 200 mg și 400 mg3 de modafinil nu au avut efect asupra somnului înregistrat în mod obiectiv.

Datorită apariției somnolenței la sfârșitul zilei la unii pacienți cu narcolepsie tratați cu doza zilnică unică aprobată de modafinil, este evident că farmacocinetica acestui agent nu se corelează întotdeauna cu efectele sale farmacodinamice. La astfel de pacienți, un regim de dozare de două ori pe zi poate fi mai adecvat decât regimul tradițional de dozare o dată pe zi. Această analiză grupată a arătat că adăugarea unei doze de 200 mg de modafinil la amiază la dozele de 200 mg sau 400 mg de dimineață este bine tolerată și susține în mod eficient starea de veghe pe parcursul întregii zile de veghe la pacienții cu narcolepsie care au prezentat somnolență la sfârșitul după-amiezii sau seara cu regimuri cu doze zilnice unice de modafinil.

CONȘTIINȚE DE RECUNOAȘTERE

Acest studiu a fost susținut de Cephalon, Inc.

Dr. Schwartz este consultant al Cephalon Inc., iar Dr. Feldman face parte din echipa Cephalon Inc. Speakers Bureau.

TABLĂ 2. Date demografice și caracteristici de bază ale pacienților studiului

TABLĂ 3. Pacienții studiului care au menținut starea de veghe pentru primele 20 de minute ale sesiunilor MWT dimineața, după-amiaza și seara la momentul inițial și după tratament

.