Ludovico Sforza, duce de Veneția, este un conducător puternic și formidabil, a cărui „toată viața a fost / Dar un pelerinaj continuu prin pericole, / Drepturi și orori….”. El are o singură pasiune care îl controlează – obsesia sa copleșitoare și năvalnică față de soția sa, Marcelia. O tratează cu puțin mai puțin decât idolatrie; iar ea este afectată de laudele sale extravagante. După cum observă un curtean milanez,

…când frumusețea e ștampilată pe femei mari, mari prin naștere și avere, Și suflată de lingușitori mai mari decât ea, Rareori e neînsoțită de mândrie; Nici ea nu e liberă în acest fel.

Mama ducelui, Isabella, și sora lui, Mariana, sunt deosebit de resentite de dominația Marcelei la curte; dar au puține resurse pentru a-și remedia nefericirea.

Sforza primește vești nedorite: trupele franceze ale lui Francisc I au fost înfrânte în bătălia de la Pavia de armatele spaniole ale lui Carol al V-lea. Deoarece Sforza este un aliat al francezilor, poziția lui este acum critică. Prietenul său, Marchizul de Pescara, vine să-l sfătuiască; Pescara îi recomandă lui Sforza să meargă direct la împărat și să se supună, în loc să aștepte ca trupele spaniole să apară la granița sa. Sforza urmează sfatul prietenului său. Cu toate acestea, chiar înainte de a se grăbi să plece, el îi dă o instrucțiune specială favoritului și cumnatului său Francisco; dacă el, Sforza, nu se întoarce viu din tabăra împăratului, Francisco trebuie să o ucidă pe Marcelia. Sforza nu poate suporta gândul că ea se va căsători vreodată cu un alt bărbat.

Sforza merge să se confrunte cu împăratul; se comportă cu demnitate și sinceritate, explicând că și-a menținut loialitatea față de regele francez din loialitate pentru sprijinul acordat în trecut de Francisc. În onoare, el nu putea face altceva. Carol admiră modul direct al lui Sforza și îl confirmă pe Sforza ca Duce de Milano; chiar și mercenarii lui Carol sunt impresionați de duce… și de plata pe care acesta le-o face. Sforza se întoarce repede la Milano și la Marcelia.

În absența sa, însă, Francisco i-a făcut avansuri sexuale Marceliei; când ea îl respinge, el îi arată ordinul scris al lui Sforza pentru moartea ei. Marcelia este profund jignită de acest lucru. Francisco o atenuează pe Marcelia cu scuze abjecte; când Sforza se întoarce, Marcelia nu o informează asupra comportamentului favoritului – dar este deosebit de rece cu Sforza, spre șocul și suferința acestuia. Răutăcioasele Mariana și Isabella se folosesc de această situație pentru a provoca disensiuni, răspândind zvonul că Marcelia îi este infidelă lui Francisco. Sforza respinge ideea; dar Francisco, acționând din motive proprii de răzbunare, îi spune ducelui că Marcelia i-a făcut o propunere. Înfuriat, Sforza o înjunghie pe Marcelia. Cu ultima suflare, Marcelia îi spune soțului ei adevărul. Francisco fuge de la curte, confirmându-și astfel vinovăția. Sforza este cuprins de o „frenezie” de durere pentru ceea ce a făcut. Pentru ca ducele să nu-și facă rău lui însuși sau altora, medicii curții trebuie să-l convingă pe Sforza că soția sa nu este încă moartă.

Francisco este înfățișat cu sora sa Eugenia; conversația lor dezvăluie că Sforza a sedus-o pe Eugenia cu trei ani înainte, dar apoi a abandonat-o când a întâlnit-o pe Marcelia. Francisco plănuiește de atunci să se răzbune pentru acest afront. Actul său final în acest plan este să se deghizeze în medic ambulant – „Evreu prin naștere și medic” – care poate vindeca distragerea mentală a ducelui. În această deghizare, Francisco acceptă să întrețină ficțiunea că Marcelia este încă în viață; el îi pictează cadavrul cu produse cosmetice, atât de viclean încât pare să trăiască din nou. Văzând cadavrul machiat, Sforza își sărută răposata soție – și este otrăvit de cosmeticele toxice. Francisco disprețuiește torturile care îl așteaptă și exultă în timp ce Sforza moare.

.