INTRODUCERE

Tromboembolismul venos (TEV) se referă la stări de boală care includ atât tromboza venoasă profundă (TVP), cât și embolia pulmonară (EP).

Multe societăți clinice au elaborat ghiduri oficiale pentru diagnosticul TVP și pentru diagnosticul EP. În plus, CLSI (Clinical and Laboratory Standard Institute) are un ghid pentru excluderea tromboembolismului venos .

Toate ghidurile sunt de acord că diagnosticul de TEV se poate baza pe probabilitatea pretest și pe testul D-dimer pentru pacienții cu o probabilitate suficient de scăzută de TEV:

• Rezultat D-dimer negativ – Excludeți pacientul
• Rezultat D-dimer pozitiv – Efectuați imagistică pentru diagnosticul de confirmare

Chiar dacă toate ghidurile internaționale și locale privind diagnosticul de TEV sunt de acord că la pacienții cu o probabilitate pretest suficient de scăzută, testul D-dimer poate fi utilizat pentru a exclude TEV și că pacienții cu o probabilitate pretest ridicată ar trebui fie să primească imediat imagistică de confirmare, iar dacă acest lucru nu este posibil, ar trebui să fie tratați imediat , în aceste ghiduri nu se explică în mod explicit de ce D-dimerul nu poate fi utilizat pentru a exclude TEV la pacienții cu probabilitate pretest ridicată.

Acest articol va explica și va ilustra grafic de ce D-dimerul nu poate fi utilizat pentru a exclude TEV la pacienții cu probabilitate mare de pretestare.

Probabilitatea pretest, numită și scorul de probabilitate clinică, este probabilitatea ca o persoană să aibă o anumită boală/afecțiune înainte de obținerea oricărui rezultat al testului. Probabilitatea pretest pentru grupuri mari de persoane (cum ar fi populația unei țări) este aceeași cu prevalența bolii în acel grup.

O organigramă a protocolului de diagnosticare poate arăta ca în Fig. 1.

FIG. 1: Diagramă de flux pentru diagnosticarea trombozei venoase profunde (TVP) sau a emboliei pulmonare (EP)

Determinarea pretestului se bazează pe informații clinice și algoritmi. Există mai multe modele de scoruri disponibile, cum ar fi scorul Wells și scorul Geneva. Scorurile originale includeau trei niveluri: probabilitate „scăzută”, „moderată” sau „ridicată”. Scorurile au fost simplificate pentru a include două niveluri: „improbabil” sau „probabil”.

Pacienții cu probabilități pretest „ridicate”, „probabilitate de TVP” sau „probabilitate de EP” ar trebui fie să primească imediat imagistică de confirmare, iar dacă acest lucru nu este posibil, ar trebui să fie tratați imediat.

Pacienții cu probabilități „scăzute”, „moderate”, „probabilitate de TVP” sau „probabilitate de EP” sunt testați cu D-dimer. Un rezultat negativ al D-dimerului înseamnă că TVP sau EP poate fi exclusă. Un rezultat pozitiv al D-dimerului înseamnă că pacientul trebuie să fie supus unor investigații imagistice suplimentare pentru a diagnostica dacă are sau nu TVP sau EP. Acest lucru face ca excluderea să fie scopul principal al testului D-dimer. Un test folosit pentru excludere trebuie să aibă o valoare predictivă negativă ridicată, astfel încât să putem fi siguri că pacienții pe care îi excludem nu sunt bolnavi.

INFLUENȚA PREVALENȚEI ASUPRA VALORII PREDICATIVE NEGATIVE

Valoarea predictivă a unui test este o măsură în procente din momentele în care valoarea (pozitivă sau negativă) este cea adevărată, adică.adică procentul tuturor celor cu un test pozitiv care sunt într-adevăr bolnavi este valoarea predictivă pozitivă (VPP), iar procentul tuturor celor cu un test negativ care nu sunt bolnavi este valoarea predictivă negativă (VPP).

Valorile predictive depind de sensibilitatea și specificitatea testului. Cu toate acestea, prevalența, adică fracțiunea de persoane bolnave din populația testată, are, de asemenea, un impact puternic asupra valorilor predictive.

FIG. 2: Valori predictive în funcție de prevalență. Sensibilitatea testului = 90 %, specificitatea = 90 %.

După cum se poate observa în Fig. 2, VAN scade odată cu creșterea prevalenței bolii, iar VPP crește odată cu creșterea prevalenței bolii. Pentru a înțelege de ce se întâmplă acest lucru, luați în considerare două populații:

• Nimeni din populație nu este bolnav (prevalența = 0 %). Atunci când există numai persoane sănătoase într-o populație, fiecare rezultat negativ este un rezultat adevărat-negativ și VAN este de 100 %.
  Care rezultat pozitiv este un rezultat fals-pozitiv și VPP este 0 %.

• Toată lumea dintr-o populație este bolnavă (prevalența = 100 %). Atunci când există numai persoane bolnave într-o populație, fiecare rezultat negativ este un rezultat fals-negativ și VPP este 0 %.
  Care rezultat pozitiv este un rezultat adevărat pozitiv și VPP este 100 %.

Așa putem vedea că prevalența bolii influențează VPP prin faptul că influențează ratele adevărat-pozitiv și fals-pozitiv și VAN prin faptul că influențează ratele adevărat-negativ și fals-negativ.

Pentru că valoarea predictivă negativă este principala preocupare pentru un test D-dimer, mă voi concentra asupra acesteia în cele ce urmează.

DE CE TESTELE D-DIMER TREBUIE UTILIZATE NUMAI PENTRU PACIENȚII CU O PROBABILITATE DE PRETEST SLABĂ/MODERATĂ/NEFERICITĂ

Sensibilitatea testului are o influență puternică asupra valorii predictive negative. Acest lucru se datorează faptului că scăderea sensibilității înseamnă în principal creșterea numărului de rezultate fals-negative; a se vedea Fig. 3.

FIG. 3: Influența sensibilității asupra valorii predictive negative. Specificitatea testului = 50 %.

Influența specificității asupra valorii predictive negative este minimă, deoarece scăderea specificității înseamnă în principal creșterea numărului de rezultate fals pozitive; a se vedea Fig. 4.

FIG. 4: Influența specificității asupra valorii predictive negative. Sensibilitatea testului = 95 %.

În ghidurile de diagnosticare a TVP și EP, testele D-dimer, care pot fi utilizate în diagnostic, sunt grupate în :

• Testări foarte sensibile. Sensibilitate la diagnostic ≥ 95 %.
  Poate fi utilizat pentru a exclude TVP sau EP la pacienții cu probabilitate pretest „scăzută”, „moderată”, „TVP improbabilă” sau „EP improbabilă”.

• Sesizări moderat sensibile. Sensibilitate diagnostică Poate fi utilizată pentru a exclude TVP sau EP la pacienții cu probabilitate pretest „scăzută”, „TVP puțin probabilă” sau „EP puțin probabilă”.

Se știe că testele D-dimer în sângele integral cu aglutinare la punctul de îngrijire au sensibilități de ~85 %, în timp ce testele ELISA au sensibilități de ~95 % . Specificitatea diferă foarte mult între testele pentru D-dimeri, dar poate fi de obicei cuprinsă între 30-70 % . Prin urmare, cele ce urmează se bazează pe compararea VAN în funcție de prevalență pentru două teste ipotetice, pe care le vom numi Assay95 și Assay85:

• Assay95
  • Sensibilitate 95 % (limita inferioară de sensibilitate în grupul de sensibilitate ridicată a D-dimeri)
  • Specificitate 50 %
• Assay85
  • Sensibilitate 85 % (o sensibilitate tipică în grupul de sensibilitate moderată a testelor pentru D-dimeri)
  • Specificitate 50 %.

Acum, de ce nu ar trebui să se utilizeze testele D-dimer pentru a exclude tromboembolismul venos la pacienții cu probabilitate pretest „ridicată”? Pentru a înțelege acest lucru, trebuie să realizăm ce ne spune o valoare predictivă negativă.

Dacă VAN este de 95 %, știm că în 95 % din cazurile în care avem un rezultat negativ, pacientul nu este bolnav. Apoi știm, de asemenea, că în 5 % din cazurile în care avem un rezultat negativ, pacientul este de fapt bolnav.

Dacă îi respingem pe toți cei cu un rezultat negativ și VAN este de 95 %, atunci 5 % din toți cei pe care îi respingem pe baza unui rezultat negativ vor fi bolnavi. În cazul nostru, în care vorbim despre pacienți suspectați de tromboembolism venos, consecințele unui diagnostic greșit pot fi grave și pot include embolia pulmonară fatală.

Ce este un VAN acceptabil? Preferabil ar trebui să fie de 100 %, dar acest lucru nu este întotdeauna posibil. Administrația americană pentru alimente și medicamente (FDA) solicită niveluri diferite de autorizare pentru testele D-dimer în funcție de faptul dacă afirmația este destinată utilizării pentru „ajutor în diagnosticarea TEV” sau pentru „excluderea TEV” .

Cu toate acestea, în ceea ce privește VAN, cerința FDA este aceeași pentru ambele afirmații: NPV ≥ 97 %. Atunci când această cerință este îndeplinită, 3 % sau mai puțin dintre cei care sunt concediați pe baza unui rezultat negativ al D-dimerului vor fi bolnavi.

Ghidul pentru diagnosticarea TVP al American College of Chest Physicians estimează că prevalența TVP în grupul cu probabilitate „scăzută”-pretest este de ~5,0 %, în grupul cu probabilitate „moderată”-pretest este de ~17 %, iar în grupul cu probabilitate „ridicată”-pretest este de ~53 %.

Documentul de consens național spaniol privind diagnosticul, stratificarea riscului și tratamentul pacienților cu embolie pulmonară estimează că prevalența EP în grupul cu probabilitate „scăzută”-pretest este de ~10 %, în grupul cu probabilitate „moderată”-pretest este de ~25 %, iar în grupul cu probabilitate „ridicată”-pretest este de >60 %.

Prevalența pentru probabilitatea pretest „DVT improbabilă” este de ~6 %, iar prevalența pentru probabilitatea pretest „PE improbabilă” este de ~12 % .

Aceasta înseamnă că VAN pentru grupurile cu probabilitate de pretestare „improbabilă” vor fi destul de asemănătoare cu VAN pentru grupurile corespunzătoare cu probabilitate de pretestare „scăzută” (prevalență ~5 % și, respectiv, ~10 %) și, prin urmare, acestea nu sunt abordate separat.

Când prevalența estimată este utilizată pentru calcularea VAN pentru cele două teste D-dimer ipotetice ale noastre, obținem VAN-urile enumerate în tabelul I.

Dacă comparăm valorile cu cerința FDA de NPV ≥ 97 %, putem observa că această cerință este îndeplinită doar pentru testul Assay95 pentru grupurile de probabilitate de pretestare „scăzută” și „moderată”. Pentru Assay85, aceasta este îndeplinită doar pentru grupurile cu probabilitate „scăzută”-pretest.

Niciuna dintre analize nu are o VAN suficient de mare pentru a fi utilizată pentru excludere în grupurile cu probabilitate „ridicată”-pretest. Dacă ar fi utilizate pentru grupurile cu probabilitate „mare”-pretest, cel mai rău caz ar fi utilizarea testului 85 pentru excluderea pacienților cu PE cu probabilitate „mare”-pretest. În acest caz, 31 % dintre cei concediați ar fi de fapt bolnavi și ar prezenta un risc ridicat de EP fatală. Acest lucru se datorează faptului că VAN este de 69 %.

Înseamnă că atunci când respingem pacienții cu un rezultat negativ al D-dimerului, 69 % dintre ei nu vor fi bolnavi, dar restul de 31 % dintre ei VOR fi bolnavi.

			Probabilitatea de pretestare
Starea de boală	Testul		. Sensibilitate*	„scăzută”	„moderată”	„ridicată”
					Valoare predictivă negativă, %
TVP	Analiză95	95 %	100	98	90
	Assay85	85 %	98	94	75
PE	Analiză95	95 %	99	97	87
	Compoziție85	85 %	97	91	69

TABEL I: Valori predictive negative pentru diferite grupe de probabilitate pretest și pentru TVP și EP
*Specificitate = 50 %

Datele din tabelul I sunt ilustrate grafic în Fig. 5 și Fig. 6; a se vedea mai jos.

FIG. 5: Valori predictive negative în funcție de prevalență. Se arată prevalența TVP pentru grupurile cu probabilitate de pretestare „scăzută”, „moderată” și „ridicată”.

FIG. 6: Valori predictive negative în funcție de prevalență. Prevalența PE pentru grupurile de probabilitate de pretestare „scăzută”-, „moderată”- și „ridicată”- arătate.

Din Fig. 5 și Fig. 6 se poate observa că Assay85, cu cea mai mică sensibilitate, poate fi utilizat numai în populațiile cu o prevalență foarte scăzută a TVP sau a EP, ceea ce corespunde prevalenței din grupurile cu probabilitate de pretestare „scăzută”, în timp ce Assay95, cu sensibilitate ridicată, poate fi utilizat pe un interval mai larg de prevalență, ceea ce corespunde prevalenței din grupurile cu probabilitate de pretestare „scăzută” și „moderată”.