(Versiunea 6.1; ultima actualizare 22 ianuarie 2021)

Contribuții de la Beth Shaz, MD; Cindy Dunbar, MD; Chris Hillyer, MD; Parameswaran Hari, MD; Terry Gernsheimer, MD; Richard Davey, MD; și Evan Bloch.

Nota: Vă rugăm să consultați declarația de renunțare la răspundere a ASH cu privire la utilizarea următoarelor informații.

Care sunt dovezile că plasma de convalescență ar putea fi benefică în COVID-19?

Utilizarea plasmei de convalescență (CP) recoltată de la persoane infectate anterior pentru a transfera pasiv anticorpi cu scopul de a proteja sau trata oamenii datează de aproape 100 de ani. Rezultatele unor serii mici de cazuri din timpul epidemiilor anterioare de coronavirus MERS și SARS au sugerat că CP este sigură și poate conferi beneficii clinice, inclusiv o eliminare mai rapidă a virusului, în special atunci când este administrată la începutul evoluției bolii1. Marea majoritate a pacienților care se recuperează în urma îmbolnăvirii cu COVID-19 dezvoltă anticorpi circulanți la diferite proteine ale SARS-CoV-2 la 2-3 săptămâni după infecție, care pot fi detectați prin ELISA sau alte teste cantitative și care sunt adesea corelați cu prezența anticorpilor neutralizanți. Imunitatea pare a fi protectoare, pe baza studiilor pe primate care arată că animalele nu au putut fi reinfectate experimental cu SARS-CoV-2 săptămâni sau luni mai târziu, a detectării celulelor B de memorie capabile să producă anticorpi neutralizanți la pacienți după infecție și a apariției foarte puțin frecvente a COVID-19 recurente la pacienții recuperați.

Multe studii au raportat în prezent utilizarea plasmei de convalescență COVID-19 (CCP) pentru tratarea pacienților cu COVID-19, fără evenimente adverse neașteptate sau grave (a se vedea mai jos). Multe dintre primele studii au fost observaționale și non-randomizate, la pacienți cu boală severă sau critică, complicate de evoluția intervențiilor suplimentare de tratament în timp, cum ar fi steroizi, antivirale și alte medicamente; eterogenitatea pacienților; și lipsa unor analize detaliate ale conținutului de anticorpi neutralizanți din unitățile perfuzate. Peste 100.000 au fost înrolați într-un program de acces extins sponsorizat de FDA din SUA și coordonat de Mayo Clinic. În timp ce mulți pacienți s-au ameliorat clinic, rolul specific al PCC a fost neclar, având în vedere tratamentul cu alte terapii, inclusiv antivirale și/sau corticosteroizi. Într-un studiu retrospectiv al unui subset al acestor pacienți (n=3082) cu date disponibile privind titrul de anticorpi neutralizanți în PCC administrat, riscul relativ de mortalitate a fost mai mic la pacienții spitalizați, dar neventilați, care au primit PCC cu titru ridicat față de PCC cu titru scăzut.2

Se acumulează date din studiile controlate randomizate (RCT) efectuate în întreaga lume, care diferă în ceea ce privește populația țintă, severitatea bolii, măsurile de rezultat și caracterizarea statusului și a titlurilor de anticorpi la donatori și receptori. Mai multe dintre primele studii nu au reușit să demonstreze semnificația (de exemplu, China, Țările de Jos, Spania), în parte din cauza incapacității de a-și atinge obiectivele de înscriere. Multe studii s-au axat pe pacienți spitalizați grav bolnavi, în ciuda constatărilor consecvente și a considerațiilor teoretice care susțin administrarea de PCC la o vârstă fragedă în raport cu apariția simptomelor. Un RCT din Argentina nu a arătat niciun beneficiu pentru PCC la pacienții grav bolnavi, iar un RCT indian nu a constatat o diferență semnificativă în ceea ce privește rezultatele la pacienții moderat bolnavi cu COVID-193,4. Cu toate acestea, o proporție ridicată de donatori indieni de PCC aveau anticorpi slabi sau absenți. Un alt studiu din Argentina a înrolat pacienți vârstnici cu COVID-19 ușoară în termen de 3 zile de la debutul simptomelor și a administrat numai PCC cu titru ridicat, și a raportat o evoluție mai mică spre o boală respiratorie severă în brațul cu PCC5. Ghidurile actuale de tratament ale NIH nu recomandă pentru sau împotriva utilizării PCC.

Care sunt riscurile potențiale ale plasmei de convalescență pentru COVID-19?

Peste 100.000 de persoane au primit PCC în SUA și mult mai multe în întreaga lume: în SUA, au fost publicate date de siguranță pentru 20.000 de pacienți care au primit PCC prin intermediul programului de acces extins.6 S-a observat că plasma de convalescență conferă un risc comparabil cu cel al plasmei neimunizate. Incidența evenimentelor adverse severe a fost mai mică de 1%, majoritatea fiind considerate ca neavând legătură cu PCC. Printre riscurile generale cunoscute ale transfuziei de plasmă în general se numără reacțiile alergice, supraîncărcarea circulatorie asociată transfuziei (TACO) și leziunile pulmonare acute asociate transfuziei (TRALI). Au fost exprimate preocupări suplimentare specifice în ceea ce privește CCP înainte de desfășurare, inclusiv înrăutățirea leziunilor tisulare mediate imunitar prin intensificarea dependentă de anticorpi (ADE), atenuarea imunității endogene și transmiterea prin transfuzie a SARS-CoV-2. Aceste evenimente specifice nu au fost demonstrate cu CCP.

Ce mecanisme există pentru ca furnizorii să aibă acces la studiile clinice de terapie cu plasmă de convalescență COVID-19 sau la alte mecanisme de furnizare a acestui tratament pacienților? Ce este autorizația de utilizare în regim de urgență?

La 23 august 2020, FDA din SUA a acordat autorizația de utilizare în regim de urgență (EUA) a CCP la persoanele spitalizate cu COVID-19. Limbajul EUA sugerează tratamentul precoce în cursul spitalizării și utilizarea unităților de CCP cu „titru ridicat”, măsurat prin teste Ig antivirale specifice și criterii de prag de titru. Acele unități de CCP (inclusiv cele colectate înainte de EUA) care nu au fost supuse unor astfel de teste sau care nu îndeplinesc pragul de titrare vor fi considerate „cu titrare scăzută”, dar pot fi în continuare administrate în temeiul EUA, conform aprecierii medicului curant, cel puțin până la 28 februarie 2021.

În plus, studiile clinice în curs de desfășurare continuă, inclusiv pentru indicații care nu sunt acoperite de EUA. Acestea includ RCT-uri pentru profilaxia în urma unei expuneri cu risc ridicat, tratamentul precoce înainte de spitalizare și studii specifice la pacienții pediatrici. Administrarea timpurie a oricărui tratament cu anticorpi pasivi la pacienții neospitalizați, inclusiv a CCP, a globulinei hiperimune și a anticorpilor monoclonali, are sens, având în vedere potențialul de atenuare a replicării virale și a leziunilor tisulare, prevenind astfel progresia spre o boală severă. Deoarece mulți pacienți se ameliorează pe cont propriu, va fi necesar un număr mare de subiecți pentru a demonstra un beneficiu pentru CCP. Până în prezent, participarea la aceste RCT-uri a reprezentat o provocare majoră.

Cum se colectează plasma de convalescență?

PCCP este obținută de la pacienții recuperați (de exemplu, donatori potențiali), care donează la centrele de transfuzie sanguină sau la alte centre de colectare, aceste organizații de colectare a sângelui testează apoi plasma pentru nivelurile de anticorpi împotriva SARS-CoV-2 și markerii standard ai bolilor infecțioase înainte de a elibera plasmele pentru utilizare clinică. Unele centre se folosesc de disponibilitatea depistării nivelurilor de anticorpi SARS-CoV-2 pentru a stimula donatorii. Plasmafereza este de dorit ca mijloc de colectare a unor volume mari de plasmă. Testele clinice care măsoară nivelul de anticorpi care reacționează împotriva diferitelor proteine SARS-CoV-2 sunt disponibile pe scară largă și pot fi corelate – deși imperfect – cu titlurile de anticorpi neutralizanți și, astfel, ar putea fi utilizate pentru a prezice potența unităților CCP, deși datele privind această relație continuă să evolueze. Este important să se ia în considerare platforma de testare, precum și specificitatea (de exemplu, reactivă cu proteina spike vs. nucleocapsidă) și clasa de anticorpi (IgG vs. totală) atunci când se evaluează rezultatele, având în vedere diferențele majore raportate pentru testele serologice comerciale disponibile în ceea ce privește corelațiile cu activitatea anticorpilor neutralizanți.

Cum se oferă voluntar persoanele recuperate pentru a dona plasmă de convalescență?

Potențialii donatori trebuie să fi avut o infecție documentată cu SARS-CoV-2 (fie pozitivitate prin tamponare nazofaringiană, fie pozitivitate serologică), să nu prezinte simptome timp de cel puțin 14 zile și să îndeplinească cerințele standard de eligibilitate pentru donarea de sânge. În prezent, persoanele care au fost ele însele tratate cu PC pentru propria lor boală COVID-19 nu au voie să doneze produse din sânge, inclusiv plasmă de convalescență, timp de trei luni. Persoanele care au primit vaccinuri COVID-19 nu sunt eligibile să doneze PCC (a se vedea aici și aici). Donațiile pot avea loc la fel de frecvent ca săptămânal timp de câteva luni înainte ca titrul de anticorpi să înceapă să scadă. Frecvența de donare permisă variază de la un centru de transfuzie sanguină la altul. Mai jos sunt enumerate câteva site-uri pentru recomandarea potențialilor donatori:

• AABB: Informații despre donarea de plasmă pentru convalescenți și o funcție care ajută potențialii donatori să localizeze locurile de donare acreditate de AABB. Donatorii contactează apoi aceste centre pentru mai multe informații privind eligibilitatea.
• FDA Donate COVID-19 Plasma: Listează locurile în care se poate dona plasmă de convalescență pentru transfuzii sau pentru fabricarea de globulină hiperimună.
• National COVID-19 Convalescent Plasma Project

Ce alte terapii de imunitate pasivă sunt disponibile sau în curs de dezvoltare pentru COVID-19?

Terapii cu anticorpi pasivi mai țintiți sau purificați devin disponibile pentru COVID-19, inclusiv globulina hiperimună (care concentrează activitatea anticorpilor neutralizanți de până la zece ori) și anticorpii monoclonali. În noiembrie 2020, două preparate de anticorpi monoclonali de neutralizare a SARS-CoV-2 au primit autorizații EUA în Statele Unite pentru tratamentul COVID-19 ușor până la moderat la pacienții care prezintă un risc ridicat de evoluție către boala severă, pe baza unor analize intermediare ale studiilor clinice din faza inițială7 (și nepublicate), care au raportat o scădere a excreției virale, a simptomelor și a spitalizărilor cu tratamentul cu anticorpi. Un preparat, bamlanivimab, constă într-un singur anticorp, iar cel de-al doilea preparat este o combinație de doi anticorpi, casirivimab și imdevimab, toți îndreptați împotriva proteinei spike a SARS-CoV2. Cu toate acestea, studiile clinice care înrolau pacienți spitalizați au fost suspendate sau oprite din cauza evenimentelor de siguranță și/sau a lipsei de eficacitate în urma analizelor intermediare pentru ambele preparate de anticorpi. Sunt în curs de desfășurare studii clinice suplimentare ale acestor și altor terapii cu anticorpi purificați sau proiectați, majoritatea concentrându-se pe tratamentul persoanelor expuse la un risc foarte ridicat, dar care nu sunt încă pozitive la PCR, sau al pacienților cu risc ridicat la începutul perioadei de după confirmarea infecției, setări care au mai multe șanse de a fi benefice pentru orice terapie pasivă cu anticorpi.

Comitetul de experți al NIH privind ghidurile de tratament pentru COVID-19 a declarat că nu există date suficiente pentru a recomanda fie pentru, fie împotriva utilizării anticorpilor monoclonali pentru tratamentul pacienților ambulatoriali cu COVID-19 ușoară până la moderată. De asemenea, aceștia au indicat că medicamentul nu ar trebui să fie utilizat la pacienții spitalizați în afara unui studiu clinic. Având în vedere distribuția și dificultatea administrării acestor anticorpi intravenoși la pacienții ambulatoriali infectați cu SARS-CoV-2, aceste medicamente nu sunt utilizate pe scară largă, în ciuda EUA, nici măcar la pacienții cu risc foarte ridicat în momentul diagnosticării sau al primelor simptome. Pacienții imunocompromiși, mai puțin susceptibili de a fi protejați prin vaccinare și care prezintă un risc mai mare de evoluție către o boală severă, ar fi, în teorie, o populație-țintă pentru administrarea timpurie a terapiilor cu anticorpi pasivi sau a PCC.

1. Casadevall A, Pirofski L. The convalescent sera option for containing COVID-19. J Clin Invest, 10.1172/JCI138003.
2. Nivelurile plasmatice de anticorpi în convalescență și riscul de deces din cauza COVID-19, New Eng J Med, 2021. 10.1056/NEJMoa2031893.
3. Agarwal A, et al. Convalescent plasma in the management of moderate COVID-19 in adults in India: open label phase II multicentre multicentre randomised controlled trial (PLACID trial), Brit Med J, 2020 371:m3939 http://dx.doi.org/10.1136/bmj.m3939.
4. Simonovich VA et al. A randomized trial of convalescent plasma in severe COVID-19 pneumonia. New Eng J Med, 2020. 10.1056/NEJMoa2031304.
5. Libster R, et al. Early high titer plasma therapy to prevent severe COVID-19 in older adults. New Eng J Med, 2021. 10.1056/NEJMoa2033700.
6. Joyner MJ, et al. Early safety indicators of COVID-19 convalescent plasma in 5000 patients. J Clin Invest, 10.1172/JCI140200.
7. Chen et al. Anticorp de neutralizare a SARS-CoV-2 LY-CoV555 la pacienții ambulatoriali cu Covid-19. N Engl J Med, 2020: 10.1056/NEJMoa2029849.

Pentru informații suplimentare, a se vedea:

• FDA: Trei opțiuni de administrare a plasmei de convalescență având în vedere autorizația de utilizare de urgență și o perioadă de 90 de zile de aplicare discreționară pentru a utiliza plasma deja colectată care altfel nu ar corespunde EUA
• Lupta este în noi: Punerea în legătură a supraviețuitorilor cu centrele autorizate de donare de sânge și plasmă
• Rezumat al plasmei de convalescență și al eforturilor suplimentare de terapie cu anticorpi la nivel mondial
• Seminar webASH privind utilizarea plasmei de convalescență în timpul COVID-19

Vezi toate întrebările frecvente privind COVID-19