sistemul cardiovascular al mamiferelor este o serie de conducte dispuse în paralel și în serie. Fluxul sanguin prin fiecare circuit este determinat de presiunea de perfuzie și de tonusul vasomotor din organul țintă. În general, tonusul vasomotor este reglat de mecanisme locale modulate de mecanismele autonome pentru a controla presiunea de perfuzie. Acest articol abordează autoreglarea miogenică și metabolică, răspunsurile conduse și mediate de flux și rolul globulelor roșii în controlul local al fluxului sanguin.

Locul de reglare locală a fluxului sanguin este la nivelul arteriolelor și arterelor de alimentare. Așa cum au arătat măsurătorile sistematice prin micropuncturare în diverse vase de sânge din întreaga vasculatură sistemică (12), cea mai mare cădere de presiune are loc între arterele de conducere și capilare (Fig. 1). Aceasta înseamnă că cea mai mare rezistență la fluxul sanguin apare în arteriole. Fluxul de sânge printr-un vas este guvernat de forțe fizice în conformitate cu legea lui Poiseuille, după cum urmează: fluxul de sânge = ΔPπr4/8ηl, unde ΔP este gradientul de presiune de-a lungul vasului, r este raza vasului, η este vâscozitatea, iar l este lungimea vasului. Din cauza puterii a patra a razei, modificările mici ale diametrului vascular pot avea efecte substanțiale asupra fluxului sanguin. De exemplu, o creștere de 50% a razei produce o creștere de 406% a fluxului sanguin, iar o scădere de 50% a razei produce o scădere de 94% a fluxului sanguin.

Este important să se recunoască faptul că mai multe tipuri de celule din peretele vascular influențează tonusul vasomotor. Stratul adventițial extern este format din nervii perivasculari și din matricea extracelulară, care conține proteine despre care se descoperă acum că joacă un rol important în funcția mușchiului neted vascular. Stratul mijlociu conține celule musculare netede vasculare care sunt orientate perpendicular pe lumenul vasului (Fig. 2), fiind astfel poziționate în așa fel încât să asigure o forță circumferențială. Lamina elastică internă separă stratul muscular neted de endoteliu. Stratul intern al vasului de sânge este alcătuit din celule endoteliale orientate longitudinal pentru a sesiza forțele de forfecare asociate fluxului sanguin (Fig. 3).

Autoreglarea

Controlul local al fluxului sanguin este abordat în majoritatea textelor de fiziologie sub titlul de autoreglare a fluxului sanguin. Acest termen poate fi folosit pentru a descrie atât mecanismele miogenice, cât și cele metabolice care încearcă să mențină un flux sanguin constant în fața unor modificări bruște ale tensiunii arteriale. Diagrama din Fig. 4 arată comportamentul autoregulativ (18), cu scăderi acute ale tensiunii arteriale care provoacă o scădere inițială a fluxului (în conformitate cu legea lui Poiseuille) urmată de dilatare, care aduce fluxul sanguin înapoi spre fluxul de bază. Revenirea fluxului sanguin ar putea fi cauzată de o acumulare de metaboliți sau de mecanisme miogenice. În mod similar, creșterile acute ale tensiunii arteriale produc o creștere inițială a fluxului urmată de o constricție, care ar putea fi cauzată de spălarea metaboliților sau de mecanisme miogene.

Autoreglarea miogenică

O curbă miogenică tipică in vitro este prezentată în Fig. 5. În această arteriole renală, creșterile gradate ale presiunii intraluminale de la 25 la 150 mmHg determină scăderi gradate ale diametrului lumenului vasului (17). Acesta este un proces activ, independent de endoteliu și de nervii perivasculari. Atunci când Ca2+ este eliminat din baie, arteriolele se dilată în mod pasiv atunci când sunt supuse la aceleași trepte de presiune. Vasoconstricția miogenică implică următoarea secvență de evenimente (13):

1. Creșterea presiunii intraluminale

2. Depolarizarea musculaturii netede indusă de întindere

3. Deschiderea canalelor de Ca2+ portate de voltaj

4. Creșterea globală a concentrației de Ca2+

5. Fosforilarea lanțului ușor al miozinei

Mecanismul de transducție a creșterii presiunii intraluminale este un subiect de cercetare intensă în prezent. O posibilitate este activarea unui canal ionic mecanosensibil în membrana musculară netedă. Un exemplu în acest sens este prezentat în Fig. 6, care înfățișează o proteină formatoare de pori care este legată de matricea extracelulară în exteriorul celulei și de citoschelet în interiorul celulei. Atunci când sunt aplicate forțe mecanice asupra matricei extracelulare, porul se modifică, permițând influxul de Na+ și Ca2+ (10).

Trebuie evidențiate două aspecte importante ale reactivității miogenice. Primul este evoluția în timp a răspunsului. Așa cum se arată în datele de la o arteriole de mușchi scheletic din Fig. 7, după o creștere acută a presiunii, a existat o creștere a diametrului indusă mecanic. A fost nevoie de aproape 1 minut înainte ca diametrul să revină la nivelul de bază și de câteva minute înainte ca diametrul să se stabilizeze la noul său diametru mai mic (30). Al doilea aspect este că amploarea răspunsului diferă între arteriolele din diferite organe (9). Figura 8 prezintă o comparație a răspunsurilor miogenice cerebrale și ale mușchilor scheletici. Deosebit de notabilă este diferența dramatică în relația dintre potențialul de membrană și gradul de tonus miogenic în aceste două tipuri de vase (20).

Autoreglarea metabolică

De mai bine de un secol, două provocări diferite au fost folosite pentru a studia autoreglarea metabolică: hiperemia reactivă și hiperemia activă. Hiperemia reactivă este răspunsul fluxului sanguin la ocluzia fluxului sanguin, în timp ce hiperemia activă este răspunsul fluxului sanguin la creșterea activității metabolice tisulare. Un exemplu de hiperemie reactivă este prezentat în Fig. 9. O manșetă de tensiune arterială în jurul bicepsului a fost umflată la niveluri suprasistolice pentru diferite perioade de timp. După eliberarea presiunii din manșetă, răspunsul fluxului sanguin al arterei brahiale a fost măsurat prin tehnici Doppler cu ultrasunete. După cum se arată în Fig. 9, creșterea maximă a fluxului sanguin a fost legată de durata ocluziei (8). Această observație este în concordanță cu producerea și acumularea de metaboliți de către țesutul ischemic, deși identitatea metabolitului (metaboliților) cheie rămâne necunoscută. Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că dilatarea nu poate fi atribuită doar factorilor metabolici, deoarece aceasta poate fi produsă în vase izolate în absența țesutului parenchimatos. Koller și Bagi (19) au observat că ocluzia arteriolelor izolate ale mușchiului gracilis poate provoca modificări ale diametrului care imită comportamentul hiperemic reactiv (figura 10). S-a sugerat că mecanismele de control miogenice joacă un rol dominant în hiperemia reactivă pentru ocluzii de până la 30 s (4).

Hiperemia activă poate fi observată în orice țesut ca răspuns la creșterea activității metabolice. Este caracteristica cea mai proeminentă a mușchiului scheletic, unde modificările în activitatea metabolică pot fi dramatice. După cum se arată în Fig. 11, creșterile progresive ale activității contractile produse de creșteri ale vitezei de alergare au ca rezultat creșteri în trepte ale fluxului sanguin (21). Măsurătorile cu microsfere ale fluxului sanguin permit determinarea variațiilor fluxului sanguin între diferiți mușchi, dar ceea ce nu poate fi apreciat din măsurătorile cu microsfere ale fluxului sanguin este cât de repede crește fluxul sanguin al mușchilor scheletici la începutul exercițiului. După cum se arată în Fig. 12, fluxul sanguin poate crește în prima secundă după o singură contracție (6)! Cel puțin o parte din această creștere poate fi atribuită comprimării mecanice a peretelui vascular, care apare din cauza creșterii presiunii intramusculare în timpul contracției (7) (Fig. 13). Astfel, factorii care inițiază creșterea fluxului sanguin în timpul exercițiilor fizice pot fi diferiți de factorii care susțin creșterea fluxului sanguin. Deși este bine cunoscut faptul că există o relație liniară între fluxul sanguin și consumul de O2 (5) (Fig. 14), legătura dintre modificările consumului de O2 și modificările fluxului sanguin rămâne o enigmă. Există cel puțin patru cerințe care trebuie să fie îndeplinite pentru ca un vasodilatator să fie recunoscut ca fiind responsabil pentru vasodilatația metabolică:

1. Substanța trebuie să fie produsă de țesutul parenchimatos și să fie accesibilă vaselor de rezistență.

2. Aplicarea topică a substanței trebuie să provoace o vasodilatație promptă.

3. Concentrația interstițială a substanței trebuie să fie proporțională cu creșterea fluxului sanguin.

4. Inhibarea producerii substanței sau a interacțiunii acesteia cu peretele vasului ar trebui să reducă fluxul sanguin.

Există o veritabilă listă de spălătorie de substanțe care au fost investigate (6). Cea pentru care există cele mai solide dovezi este K+. În timpul contracției musculare, K+ difuzează rapid din fibra musculară prin intermediul canalelor de K+ dependente de voltaj, ceea ce duce la o concentrație ridicată de K+ în lichidul interstițial care înconjoară vasculatura (Fig. 15) (14). Creșterea rapidă a concentrației de K+ face ca acest ion să fie singurul vasodilatator derivat din mușchi studiat până în prezent care ar putea explica răspunsul inițial al fluxului sanguin la contracții. Arteriolele mușchilor scheletici demonstrează o dilatare în funcție de doză în intervalul fiziologic al concentrațiilor de K+ observate în interstițiul muscular (Fig. 16) (23). Cel mai important, dovezile recente au arătat că inhibarea eliberării de K+ din mușchiul scheletic atenuează dilatarea observată la începutul perioadei de contracție (Fig. 17) (1).

Fig. 15.

Răspunsuri mediate de flux

Încă din 1933, s-a demonstrat că o perfuzie de vasodilatatoare ar putea produce vasodilatație în porțiunea din amonte a vasului de sânge care nu a fost expusă vasodilatatorului (24). Studii ulterioare au arătat că o creștere a tensiunii de forfecare cauzată de creșterea fluxului sanguin este sesizată de celulele endoteliale, care produc vasodilatație prin eliberarea de mediatori solubili către celulele musculare netede adiacente (Fig. 18). Magnitudinea dilatării mediate de flux variază între vasele din diferite organe și vase de diferite dimensiuni. Figura 19 arată dilatarea mai mare în arteriolele 1A din mușchiul gastrocnemius decât în arteriolele 1A din mușchiul soleus (27). Nu se știe dacă diferența observată în ceea ce privește magnitudinea dilatării mediate de flux se datorează profilurilor metabolice diferite ale celor două grupuri de mușchi. De asemenea, în Fig. 19 este prezentată evoluția în timp a dilatării provocate de creșterea fluxului. Răspunsul lent este deosebit de proeminent în arteriolele de soleus, unde s-a observat o dilatare minimă la 30 s după inițierea fluxului ridicat. Evoluția lentă în timp a răspunsului este, de asemenea, ușor de observat în arterele de conductă ale oamenilor (Fig. 20) (22). După eliberarea ocluziei antebrațului (în aval), tensiunea de forfecare (în primul rând o funcție a vitezei sângelui) atinge un vârf timpuriu cu un vârf de evoluție mai lentă a diametrului, care este întârziat cu ∼40 s. De asemenea, este demn de remarcat faptul că magnitudinea dilatării este de ∼6%, comparativ cu 30-60% în arteriolele mușchilor scheletici (Fig. 19), subliniind astfel influența dimensiunii vaselor asupra magnitudinii dilatării mediate de flux.

Răspunsuri conduse

Răspunsurile vasomotorii conduse (cunoscute și sub numele de răspunsuri propagate) coordonează distribuția fluxului sanguin în cadrul rețelelor vasculare. Deși propagarea electrotonică a semnalelor prin intermediul joncțiunilor gap pare a fi modul primar de semnalizare de-a lungul peretelui vasului, este posibil să nu fie singurul mod. Experimental, acest principiu este demonstrat prin microinjectarea sau microforeza microionică a unei substanțe chimice în cantități mici într-un punct discret de pe peretele vasului și observarea diametrului vasului într-un alt loc în direcția amonte (25). Atât vasodilatația, cât și vasoconstricția pot fi efectuate de-a lungul peretelui vasului. Figura 21 arată că aplicarea acetilcolinei pe peretele vasului a inițiat hiperpolarizarea atât a celulelor endoteliale, cât și a celulelor musculare netede, ceea ce a dus la dilatarea locală. În plus față de dilatarea la locul condus la o distanță de 530 μm, s-a observat hiperpolarizarea atât în celulele endoteliale, cât și în celulele musculare netede. Aplicarea norepinefrinei pe peretele vasului (Fig. 22) a inițiat depolarizarea mușchiului neted, fără nicio modificare a potențialului de membrană în celulele endoteliale, atât la locul local, cât și la locul condus. Astfel, aceste experimente indică faptul că semnalul pentru răspunsurile conduse poate fi condus de-a lungul celulelor endoteliale, de-a lungul celulelor musculare netede sau de-a lungul ambelor (29).

Sunt răspunsurile conduse doar o curiozitate de laborator? Evaluarea semnificației funcționale a acestui mecanism necesită o demonstrație a faptului că abolirea răspunsurilor conduse afectează răspunsul normal al fluxului sanguin la o anumită provocare fiziologică. Experimentele din două laboratoare au indicat că răspunsurile conduse sunt esențiale pentru exprimarea completă a hiperemiei active. Blocarea răspunsurilor conduse prin zaharoză cu osmolaritate ridicată (2) sau prin deteriorarea celulelor endoteliale cu colorant luminos (26) (Fig. 23) a abolit practic modificările de diametru la contracția musculară. Aceste rezultate demonstrează semnificația funcțională a vasodilatației conduse.

Celule roșii

O ipoteză intrigantă avansată în ultimii ani este aceea că celulele roșii din sânge, în virtutea eliberării unei substanțe vasodilatatoare în timpul deoxigenării, ar putea să-și regleze propria distribuție. Acest lucru ar modula teoretic perfuzia microvasculară ca răspuns la modificările temporale ale cererii metabolice. O substanță a cărei eliberare este corelată cu desaturarea hemoglobinei este ATP. Bergfeld și Forrester (3) au arătat pentru prima dată că ATP a fost eliberat din eritrocitele umane ca răspuns la o scurtă expunere la hipoxie. Faptul că creșterea ATP a fost mai strâns corelată cu procentul de hemoglobină redusă decât cu Po2 a sugerat că eliberarea de ATP poate fi legată de molecula de hemoglobină (Fig. 24) (15). Modelul descris de Ellsworth et al. (11) este prezentat grafic în Fig. 25. Deoxigenarea determină eliberarea de ATP din globul roșu prin intermediul unui proces legat de proteinele G, adenilciclaza și CFTR. ATP acționează la receptorii P2Y de pe endoteliu, care eliberează un al doilea mesager pentru a provoca relaxarea musculaturii netede. O paradigmă analogă a fost promulgată pentru oxidul nitric (NO) de Stamler și asociații (28). NO legat de hemoglobină sub formă de nitrosohemoglobină este eliberat în timpul deoxigenării. Acesta produce vasodilatație prin activarea directă a guanilatciclazei în celulele musculare netede. Astfel, controlul local al fluxului sanguin ar putea implica substanțe (ATP sau NO) eliberate de globulele roșii. Deși nu au fost furnizate dovezi definitive, acest mecanism ar putea contribui la autoreglarea metabolică.

Toate aceste mecanisme de control local sunt integrate pentru a asigura un flux sanguin adecvat pentru a satisface nevoile țesuturilor. Așa cum au subliniat Jasperse și Laughlin (16), importanța relativă a fiecăruia variază de-a lungul arborelui vascular. Acest principiu este prezentat schematic în Fig. 26. De exemplu, răspunsurile miogenice și metabolice sunt mai mari în cele mai mici arteriole, în timp ce dilatarea mediată de flux este mai importantă în arteriolele mai mari decât în cele mai mici. După cum s-a indicat anterior, trebuie reținut, de asemenea, că aceste mecanisme de control local variază în ceea ce privește evoluția în timp și între țesuturi.

Rezumat

Diametrul arteriolar local influențează fluxul sanguin al organului și presiunea sanguină sistemică. Toate tipurile de celule din peretele vaselor de sânge pot afecta diametrul vaselor. Influența mecanismelor locale de control (inclusiv răspunsurile miogenice, metabolice, mediate de flux și conduse) variază în timp, de la un țesut la altul și între generațiile de vase.

Autorul (autorii) nu declară niciun conflict de interese, financiar sau de altă natură.