Introducere

Mielomul cu celule plasmatice (PCM) cuprinde 10-15% din toate neoplaziile hematopoietice. Boala prezintă o predominanță masculină, cu o vârstă medie de diagnosticare de 70 de ani. Din punct de vedere clinic, pacienții sunt fie simptomatici, fie asimptomatici la prezentare. Pacienții simptomatici se prezintă cu semne de afectare a organelor terminale, cum ar fi hipercalcemia, insuficiența renală, anemia și leziuni osoase litice, cu studii serice și urinare care arată niveluri ridicate ale proteinei M . PCM demonstrează implicarea diseminată a măduvei osoase prin infiltrarea clonală a plasmocitelor. PCM IgG reprezintă 70% din cazuri, urmată de IgA. Deși a fost raportată PCM IgD sau IgE, aceste cazuri sunt rar întâlnite, cu mai puțin de 50 de cazuri de PCM IgE raportate în literatura de specialitate actuală.

PCCM IgE a fost descrisă pentru prima dată în 1967, cu o prevalență estimată de <0,1% din toate neoplasmele plasmocitelor . O epidemiologie și o prezentare clinică similare sunt observate la pacienții cu PCM IgE în comparație cu pacienții cu alte mielomuri. Anemia, proteinuria Bence-Jones și evoluția spre leucemie plasmatică secundară au fost observate cu o frecvență mai mare la pacienții cu mielom IgE .

Anamneza clinică

Un bărbat de 78 de ani a fost trimis la un nefrolog pentru insuficiență renală. Analizele de sânge de rutină au arătat o creatinină de 12,2; imunofixarea serică a arătat o bandă monoclonală liberă de lanț ușor lambda și un raport scăzut de lanț ușor kappa/lambda; imunofixarea urinară a arătat, de asemenea, o bandă liberă de lanț ușor lambda. A fost internat în spital pentru agravarea uremiei și necesitatea unui acces arteriovenos pentru hemodializă. Istoricul său medical semnificativ din trecut includea hipertensiune arterială, boală renală cronică, anemie și cancer de prostată (status post prostatectomie radicală). Concomitent, pacientul a observat, pierdere în greutate și oboseală. Analizele inițiale de laborator au evidențiat o anemie normocitară (WBC 5,1 k/uL, MCV 96,7 fl, Hgb 10,3 g/dL, trombocite 138 k/uL). Creatinina a fost de 14,14 și BUN 84. Calciul era 8,2 cu albumină 4,1 și LDH 222. Electroforeza proteinelor serice a arătat o bandă anormală în regiunea beta; imunofixarea serică a arătat proteina lambda M liberă. Raportul seric lanț ușor kappa/lambda a fost de 0,12 (interval de referință 0,26-1,65). Studiile serologice au evidențiat o bandă anormală în fracția beta la electroforeza proteinelor serice și proteină lambda M liberă la imunofixarea serică. S-au obținut niveluri cantitative de imunoglobuline serice (IgG, IgA, IgM și IgE) (tabelul 1), confirmând prezența para-proteinei IgE-lambda. Lanțuri ușoare lambda libere (free lambda 4525) în ser și urină, cu un raport kappa/lambda de 0,05. Proteinele urinare aleatorii au fost de 78 mg/dl, iar proteinele totale calculate la 404,5 mg/dl. Proteina M din urină a fost calculată la 30,34 mg/dl. Electroforeza urinei a arătat o bandă anormală în regiunile gamma, iar imunofixarea urinei a arătat lanțuri ușoare lambda libere monoclonale. Tomografia computerizată a toracelui a evidențiat numeroase leziuni litice în interiorul coastelor și corpurilor vertebrale, ceea ce este îngrijorător pentru un neoplasm cu celule plasmatice; studiul scheletului a evidențiat multiple leziuni litice în întreg scheletul osos.

Tabel 1. S-au obținut niveluri cantitative de imunoglobuline serice (IgG, IgA, IgM și IgE), confirmând prezența para-proteinei IgE-lambda.

	Rezultate (iulie 2017)	Limitele de referință
IgG	1210	700-.1600 mg/dL
IgA	164	70-400
IgM	27	40-230
IgE	1040	<214 kU/L
Lambda	2227.2	5,7-26,3 mg/L
Kappa	276,8	3.3-19,4 mg/L
Beta 2 Microglobulina	33,1	0,0-2.6 mg/L
Imunoglobulină E, totală	614	0-100 UI/mL

A fost efectuată o biopsie de măduvă osoasă care a evidențiat un mielom cu celule plasmatice cu restricție de lanț ușor lambda. Prin urmare, a fost stabilit un diagnostic de PCM IgE lambda. În timpul internării în spital, pacientul a fost supus unui tratament cu ciclofosfamidă, bortezomib și dexametazonă (tabelul 1).

Aspirat de măduvă osoasă și biopsie

S-au efectuat un aspirat de măduvă osoasă și o biopsie. Frotiurile de aspirat de măduvă osoasă conțineau elemente de măduvă împrăștiate, cu un număr crescut de plasmocite cu aspect matur. Biopsia prin carotaj a evidențiat o măduvă ușor hipocelulară (celularitate globală de 30-40%) cu un infiltrat interstițial, paratrabecular și focalizat difuz de plasmocite (figura 1A). Aceste plasmocite reprezentau 50% din celularitatea totală, prezentând pozitivitate pentru CD138 (Figura 1B) și hibridizare in situ lambda (Figura 1C). Rezultatele imunohistochimice suplimentare au arătat că aceste plasmocite sunt negative pentru hibridizarea in situ kappa, IgG, IgA, IgM și IgD (Fig. 1D-H).

Figura 1. Histopatologia măduvei osoase. (A) La biopsia de măduvă osoasă au fost observate foițe de plasmocite mature cu cromatină aglomerată, citoplasmă abundentă și raport nuclear-citoplasmatic scăzut. Plasmocitele au fost pozitive pentru CD138 (B), lambda in situ (C) și negative pentru kappa in situ (D). Plasmocitele au fost, de asemenea, negative pentru IgG (E), IgA (F), IgM (G) și IgD (H). (A, H&E, mărire originală x100, B, C, D, E, F, G, H, mărire originală x 100, respectiv).

Citometrie în flux

Citometria în flux în patru culori efectuată pe aspiratul de măduvă osoasă nu a evidențiat nici o dovadă de creștere a blastelor sau de tulburare limfoproliferativă.

FISH a fost efectuată pe celulele din măduva osoasă și 11% din celule (peste intervalul de referință normal de laborator de 4%) au prezentat un pattern de hibridizare POSITIV de fuziune CCND-1-IGH (Figura 1).

Discuție

Mielomul IgE este un tip rar de mielom, raportat ca reprezentând aproximativ 0,01% din toate mieloamele. Primul caz a fost raportat în 1967 de Johansson și Bennich și, de atunci, în literatura de specialitate au apărut doar rapoarte de cazuri individuale . Deși prezentarea clinică este similară cu alte mielomuri, se raportează că hepatosplenomegalia este mai frecventă, la fel ca și amiloidoza și leucemia plasmocitelor . Se consideră că mielomul IgE are o evoluție clinică mai proastă decât alte tipuri, Insuficiența renală este întâlnită în mielomul IgE ca și în alte tipuri de mielom și este, de asemenea, un indicator al prognosticului slab. Durata medie de supraviețuire a fost raportată de Kairemo et al. în 1999, ca fiind mai scurtă decât în cazul altor forme de mielom (un an față de 30 de luni) și de Morris et al. în 2010, ca fiind de 33 de luni după transplantul autolog. Rămâne de stabilit dacă progresele actuale în terapie, care includ inhibitori ai proteazomului, imunomodulatori și agenți noi, ar duce la îmbunătățiri semnificative.

Toți pacienții cu mielom multiplu cu un lanț ușor aparent liber, fără o proteină M IgG sau IgA, trebuie să fie supuși unui screening pentru prezența IgD și IgE. Cantitatea de imunoglobulină IgD și IgE din ser poate fi foarte mică și poate scăpa detecției prin electroforeză. Pacienților li se pune uneori un diagnostic fals de mielom nesecretor sau cu lanț ușor,

Primul caz a fost raportat în 1967 și mai puțin de 50 de cazuri au fost descrise până în prezent . Într-un caz raportat, un pacient cu gammopatie monoclonală IgE de semnificație nedeterminată a fost urmărit timp de 12 ani înainte de a dezvolta MM simptomatic . Având în vedere raritatea MM IgE, cunoștințele despre această afecțiune sunt adunate din rapoarte de cazuri izolate și din câteva serii mici de cazuri. O analiză a 29 de cazuri publicate de Macro et al. a raportat o vârstă medie la diagnostic de 62 de ani, cu o ușoară preponderență a pacienților de sex masculin. Caracteristicile clinice ale MM IgE sunt similare cu cele ale MM IgG, MM IgA și MM cu lanțuri ușoare, precum și cu MM IgD . Sunt observate frecvent dureri osoase, anemie, insuficiență renală, hipercalcemie, BJP, amiloidoză și o incidență crescută a PCL. Supraviețuirea mediană a celor 29 de pacienți raportată de Macro et al. a fost de 16 luni. Deși timpul de supraviețuire este în general scurt, un pacient diagnosticat cu MM IgE la vârsta de 56 de ani a supraviețuit mai mult de 20 de ani și a decedat din cauza comorbidităților cronice la vârsta de 77 de ani .

Prezența t(11;14)(q13;q32) a fost raportată la 83% dintre pacienții cu MM IgM, MM IgE și MM nesecretor. Aceasta a fost de cinci ori mai mare decât rata raportată la pacienții cu MM IgD. Astfel, această translocație este un semn distinctiv al IgE MM . Acesta se caracterizează prin translocarea genei CCND1 și a amplificatorului lanțului greu al imunoglobulinelor, ceea ce duce la supraexprimarea ciclinei D1. Caracteristici morfologice și imunofenotipice distincte au fost asociate cu PCM t(11;14). În până la 50% din cazurile raportate, au fost observate trăsături de tip limfocite mici sau limfoplasmocitoide, ceea ce reprezintă adesea o provocare pentru diagnostic, deoarece aceste entități pot mima limfomul cu celule B. În plus față de aceste caracteristici morfologice, s-a raportat că PCM t(11;14) exprimă ocazional atât markerii celulelor B mature, CD19, CD20, PAX5, cât și markerii plasmatici, CD138 cu restricție de lanț ușor de suprafață. Prin urmare, corelația clinică în combinație cu expresia ciclinei D1 demonstrată prin imunohistochimie cu detectarea fuziunii IGH/CCND1 prin studii FISH sunt esențiale pentru formularea unui diagnostic corect .

Procesul de evaluare și management al MM IgE este similar cu cel al celorlalte izotipuri . Monitorizarea răspunsului bolii în MM IgE poate fi dificilă, din cauza nivelurilor excesive de antigen . Hua și colab. au raportat o creștere a nivelurilor serice de Krebs von den Lungen-6 (KL-6) în MM IgE și au sugerat ca KL-6 să fie utilizat pentru monitorizarea bolii.

Morris și colab. care au raportat o serie de 13 pacienți cu MM IgE, au observat rate de CR de 60% după ASCT, comparativ cu 28% CR în general pentru pacienții cu MM IgG, MM IgA și MM cu lanț ușor. Mediana PFS a fost aceeași în ambele grupuri. OS mediană a fost de 33 de luni la cei 13 pacienți cu IgE MM, comparativ cu o OS mediană de 62 de luni pentru tipurile comune de mielom.

Concluzie

IgD MM și IgE MM sunt variante neobișnuite de mielom. Caracteristicile lor clinice sunt similare cu cele ale celorlalte izotipuri, dar se pare că există o incidență crescută a amiloidozei și a EMD în cazul MM IgD și o incidență crescută a PCL în cazul MM IgE. Atunci când există o suspiciune de diagnostic de mielom și doar lanțul ușor monoclonal este detectat în ser sau urină, pacientul trebuie să fie depistat pentru prezența proteinei monoclonale IgD și IgE. Caracteristicile morfologice și imunofenotipice unice ale PCM-urilor IgD și IgE t(11;14) t(11;14) pot necesita studii FISH suplimentare și depind în mare măsură de prezentarea clinică pentru a stabili un diagnostic precis pentru acești pacienți. Deși răspunsul la chimioterapie și ASCT este satisfăcător, SG a fost mai scurtă. Cu toate acestea, majoritatea datelor raportate cu privire la MM IgD și MM IgE au fost raportate înainte de disponibilitatea noilor agenți care sunt utilizați în prezent în acest context (talidomidă, bortezomib și lenalidomidă). Răspunsul la tratament la pacienții cu MM IgD este similar cu cel al pacienților cu alte izotipuri de mielom; cu toate acestea, timpul de supraviețuire este, în general, mai scurt decât la pacienții cu mielomul comun. În era actuală a terapiei noi și a transplantului autolog, supraviețuirea raportată a fost îmbunătățită pentru pacienții cu MM IgD care au fost supuși unui ASCT, în comparație cu cei care nu au fost supuși. Sunt necesare mai multe studii care să ne ajute să înțelegem mai bine biologia mieloamelor rare și să îmbunătățim în continuare rezultatele pentru pacienți.

Din câte știm, pacientul nostru este primul pacient cu mielom IgE cu ESRD pe hemodializă. Deși nivelul de IgE și beta 2 microglobulină al pacientului a scăzut cu chimioterapia combinată, funcția sa renală nu s-a îmbunătățit. Nu s-a putut stabili dacă acest lucru s-a datorat unei alte etiologii sau pur și simplu ireversibilității insuficienței renale a mielomului.

1. Ke Li, Grace K, Min Y, Elizabeth B, Michael K, et al. (2012) Un caz rar și unic de mielom plasmatic agresiv cu celule plasmatice IgE-k la o femeie de 28 de ani prezentat inițial ca o masă orbitală. Human Pathology 43: 2376-2384.
2. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW (2001) Clasificarea Organizației Mondiale a Sănătății a tumorilor. Patologia și genetica tumorilor țesuturilor hematopoietice și limfoide. IARC Press, Lyon, Lyon, pp: 142-148.
3. Chiu W, Pullon H, Woon ST, Oei P, The R, et al. (2010) Mielom multiplu de tip IgE cu dezvoltarea târzie a IgA2 kappa și a leucemiei plasmocitelor. Pathology 42: 82-84.
4. Macro M, André I, Comby E, Chèze S, Chapon F, et al. (1999) Mielom multiplu de tip IgE. Leuk Lymphoma 32: 597-603.
5. Gamundí GE, Morandeira RF, Clapés PV (2016) Mielom multiplu IgE: un nou raport de caz. Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (CCLM) 55: e37-e40.
6. Alexander RL Jr, Roodman ST, Petruska PJ, Tsai CC, Janney CG (1992) Un nou caz de mielom IgE. Clin Chem 38: 2328-2332.
7. Lorsbach, Robert B, Eric DH, Ahmet D, Falko F (2011) Mielomul cu celule plasmatice și neoplasmele înrudite. Am J Clin Pathol 136: 168-182.
8. Pandey, Shivlal, Kyle, Robert A (2013) Unusual Myelomas: O trecere în revistă a variantelor IgD și IgD. Oncology (Williston Park) 27: 798-803.
9. Avet-Loiseau H, Garand R, Lode L (2003) Translocația t(11;14)(q13; q32) este semnul distinctiv al variantelor de mielom multiplu IgM, IgE și nesecretor. Blood 101: 1570-1571.
10. Macro M (1999) IgE Multiple Myeloma. Leukemia and Lymphoma 32: 597-603.
11. Jako JM, Gesztesi T, Kaszas I (1997) IgE lambda monoclonal gammopathy and amyloidosis. Int Arch Allergy Immunol 112: 415-421.
12. Johansson SG, Bennich H (1967) Immunological studies an an atypical (myeloma) immunoglobulin. Immunology 4: 381-394.
13. Richardson, Paul G (2013) IgD and IgD Variants of Myeloma: Perspective valoroase și oportunități terapeutice. Oncology (Williston Park) 27: 803-804.
14. Curly M, Mary D, Jane A, Simona I, Anjavan B, et al. (2010) Eficacitatea și rezultatul transplantului autolog în mieloamele rare. Haematologica 95: 2126-2133.

.