de Marissa Larochelle, MD la 22 octombrie 2020.

Retinita cu citomegalovirus (CMV) este o infecție oportunistă legată de sindromul imunodeficienței dobândite (SIDA) care poate duce la orbire. Retinita cu CMV a apărut cu o frecvență mai mare înainte de apariția terapiei antiretrovirale, dar de atunci a scăzut în țările bine dezvoltate, deși rămâne încă o afecțiune prevalentă în țările în curs de dezvoltare. Este o retinită virală care poate fi observată, de asemenea, la pacienții care sunt imunodeprimați din alte motive în afară de SIDA.

Boala

Retinita cu citomegalovirus (CMV) este o boală oculară importantă asociată SIDA. Este o infecție retiniană de grosime totală care poate duce la necroză și la rupturi și detașări de retină.

Etiologie

Retinita cu CMV este cauzată de citomegalovirus, un virus cu ADN dublu catenar din familia herpesviridae. Este adesea asociată cu HIV/SIDA și era extrem de rară înainte de epidemia de SIDA. De asemenea, este asociată cu imunosupresia severă cauzată de chimioterapie și cu afecțiuni autoimune care necesită imunomodulatoare.

Factori de risc

Factori de risc includ HIV, număr de CD4 mai mic de 50 sau imunosupresie sistemică severă. Rapoarte recente au demonstrat, de asemenea, că imunosupresia oculară locală poate fi un factor de risc pentru retinita CMV. Au existat, de asemenea, rapoarte de caz de retinită CMV în absența imunosupresiei.

Patologie generală

Celele infectate prezintă incluziuni citomegalice patognomonice cu corpuri intracelulare eozinofile mari. Microscopia electronică poate arăta particulele tipice de virus în interiorul celulelor infectate. Histopatologia arată o necroză retiniană pe toată grosimea care este în cele din urmă înlocuită de țesut cicatriceal atrofic, vasculită coagulativă și coroidită.

Pathophysiology

CMV ajunge în retină pe cale hematogenă și infectează endoteliul vascular care apoi se răspândește la celulele retinei. Afectarea funcției celulelor CD4 permite replicarea necontrolată a CMV.

Prevenție primară

Retinita cu CMV a scăzut în incidență și prevalență de la apariția HAART. Incidența a scăzut cu 55-99%, iar șansele de progresie s-au redus cu 50% cu HAART. Supraviețuirea s-a îmbunătățit de la 0,65 ani la mai mult de 1 an.

Pacienții cu un număr de CD4 mai mic de 50 de celule/mm3 ar trebui să fie consultați cel puțin o dată la 3 luni pentru depistarea retinitei CMV, deoarece retinita activă este de obicei asimptomatică.

Diagnostic

Diagnosticul este în mare parte clinic, bazat pe descoperirile retiniene clasice și pe o afecțiune imunosupresoare, cum ar fi HIV; cu toate acestea, analiza reacției în lanț a polimerazei (PCR) a vitrosului sau a apoasei poate susține și mai mult diagnosticul. Diferențierea de necroza acută a retinei/ARN este vitală, deoarece tratamentul este diferit.

Comparație între retinita citomegalovirală și necroza acută de retină

Istoric

Pacienții se prezintă cu scăderea acuității vizuale și floateri. Unii pot prezenta lumini intermitente (fotopsii) sau pete oarbe (scotomate). Un studiu a arătat că 54% erau asimptomatici.

Examenul fizic

Examenul fizic arată leziuni retiniene alb-gălbui care adesea încep la periferie și urmează vasculatura centripetral. Cu toate acestea, poate începe în segmentul posterior. Constatările clasice sunt hemoragii retiniene cu un aspect albicios, granular al retinei. Fiecare leziune are cea mai mare activitate în margini. Semnele vitroase de inflamație pot fi minime, deoarece majoritatea pacienților sunt sever imunodeprimați. CMV foarte precoce poate semăna cu pete de vată, dar cu leziuni mai mari de 750 µm, CMV trebuie luat în considerare. Au fost descrise trei modele tipice: un model granular, un aspect fulminant/hemoragic sau o angină cu „ramură înghețată”.

Dezlipirea de retină hegmatogenă apare la aproximativ o treime dintre pacienți atunci când mai mult de 25% din retină este implicată. Prezența precipitațiilor keratice concomitente în formă stelată poate sugera, de asemenea, uveita CMV.

Semnele

Retinita CMV se poate prezenta ca: 1. Fulminantă – necroză hemoragică pe leziuni retiniene albe/galbene tulburi. Acestea pot fi centrate în jurul vascularizației. 2. Granulară – întâlnită mai des la periferia retinei cu necroză și hemoragie mică sau deloc. 3. Perivascular – Angiita clasică „ramură înghețată” care prezintă leziuni albe în jurul vaselor retiniene.

Simptome

Majoritatea pacienților sunt asimptomatici, dar pot avea floateri, flash-uri (fotopsii), pete oarbe (scotomate). Durerea și fotofobia sunt mai puțin frecvente.

Diagnostic clinic

Diagnosticul clinic se face pe baza anamnezei și a constatărilor retiniene clasice.

Retinită CMV activă(a) și vindecată (b) Din Tripathy K, Mittal K, Venkatesh P, Bakhshi S, Chawla R. Tratamentul retinitei unilaterale cu citomegalovirus zona I în leucemia limfoblastică acută cu valganciclovir oral și ganciclovir intravitreal. Oman J Ophthalmol 2017 ;10:250-2. Disponibil la: http://www.ojoonline.org/text.asp?2017/10/3/250/215997

Zonele retiniene ale retinitei CMV

• Zona 1- 1 diametrul discului care înconjoară discul și 2 diametrul discului în jurul foveei: imediat amenințătoare pentru vedere
• Zona 2- Anterior la zona 1 și posterior la ampulele venei vortex
• Zona 3- Periferic la zona 2

Proceduri de diagnostic

Procedurile de diagnostic pot include puncția apoasă sau vitroasă pentru a testa CMV și alte virusuri herpetice.

Test de laborator

În cazurile de retinită necunoscută, se poate face o puncție apoasă sau vitroasă și o analiză PCR pentru CMV. Anticorpii serologici pentru CMV nu s-au dovedit a fi de ajutor în diagnosticul retinitei CMV – un titru pozitiv de anticorpi CMV reflectă o expunere anterioară, dar nu diagnostichează în mod specific retinita, iar un titru negativ de anticorpi CMV nu elimină complet șansa de retinită CMV, deoarece pacienții imunodeprimați pot să nu monteze titruri adecvate.

Diagnostic diferențial

MCMV precoce poate semăna cu pete de vată. Poate fi confundată cu retinopatia HIV, care este de fapt mai frecventă retinita CMV. Retinopatia HIV apare la 50-70% dintre pacienți și se caracterizează prin hemoragii intraretiniene, pete de vată de bumbac și microanevrisme. Pentru leziunile mici, care sunt greu de diferențiat de petele de vată, trebuie efectuate examene seriale, care vor arăta mărirea leziunilor CMV. Imunosupresia trebuie tratată ca un spectru; unii pacienți sunt mai imunodeprimați decât alte persoane. Pentru cazurile de imunosupresie minoră, retinita CMV se poate prezenta ca un sindrom de necroză acută a retinei (ARN), dar urmează o evoluție cronică similară retinitei CMV, ceea ce poate cauza un diagnostic greșit.

Management

Managementul se bazează în mare parte pe medicație cu medicamente antivirale intravenoase (IV), orale și intravitreale. Corticosteroizii topici pot fi utilizați pentru a trata inflamația camerei anterioare. Managementul depinde, de asemenea, de HAART la pacienții seropozitivi.

Pacienții trebuie să înceapă o terapie de inducție cu doze mari, care este urmată de o terapie de întreținere continuă până când numărul de CD4 crește, HAART este terapeutic și retinita CMV nu prezintă progresie.

Tratament general

Există cel puțin 8 opțiuni pentru terapia retinitei CMV.

1. Valganciclovir oral
2. Ganciclovir intravenos
3. Foscarnet intravenos
4. Cidofovir intravenos
5. Dispozitiv intraocular de ganciclovir
6. . Ganciclovir intravitreal
7. Leflunomidă orală
8. Letermovir oral

Mielosupresie – Utilizarea concomitentă a factorului de stimulare a coloniilor de granulocite și monocite (GM-CSF) poate contribui la reducerea acestui risc. Trombocitopenia apare la 5-10% dintre pacienți. Potențial embriotoxic (întrerupeți alăptarea).

Disfuncție renală cu anomalii electrolitice. Risc crescut de convulsii. Anemie.

Până la 50% dintre pacienții care iau cidofovir pot prezenta hipotonie oculară și uveită anterioară. Disfuncție renală.

Terapie medicală

Terapia de primă linie este în general valganciclovirul oral, care este un pro-drog al ganciclovirului. Doza de inducție este de 900 mg de două ori pe zi timp de 21 de zile, urmată de o doză de întreținere de 900 mg pe zi. Valganciclovirul are o biodisponibilitate crescută în comparație cu ganciclovirul oral și nu necesită administrare intravenoasă, ceea ce îl face favorit atât pentru pacienți, cât și pentru medici. Cu toate acestea, costul terapiei este ridicat, iar complianța pacienților poate fi o problemă, în special în țările în curs de dezvoltare. Trebuie evitat în cazul în care hemoglobina este <8gm%, numărul absolut de neutrofile este mai mic de 500 celule/µL, iar numărul de trombocite este mai mic de 25.000/µL.

Se administrează ganciclovir intravenos în doză de 5 mg/kg de două ori pe zi timp de două-trei săptămâni ca terapie de inducție, urmată apoi de perfuzii zilnice de 5 mg/kg. Acest lucru poate fi destul de incomod pentru pacienți.

Foscarnet se administrează la 90 mg/kg de două ori pe zi timp de două săptămâni, urmată de o terapie de întreținere de 90-120 mg/kg zilnic prin perfuzie IV.

Cidofovirul are un timp de înjumătățire mai lung și poate fi administrat săptămânal în timpul inducției urmat de un tratament de întreținere bisăptămânal. Doza este de 5 mg/kg săptămânal în timpul inducției și de 5 mg/kg o dată la două săptămâni în timpul tratamentului de întreținere. Cidofovirul poate provoca nefrotoxicitate severă, de aceea se administrează de obicei cu hidratare salină și terapie cu probenecid în doze mari.

Ganciclovirul oral poate fi luat în considerare pentru tratamentul de întreținere, dar regresia și afectarea ochiului partener este mai frecventă.

Ganciclovirul intravitreal, foscarnetul sau cidofovirul pot fi luate în considerare pentru tratamentul pe termen scurt.

Alte opțiuni pentru terapie sunt leflunomida orală și letermovirul oral. Aceste terapii sunt folosite mult mai rar, dar au fost eficiente la pacienții care se confruntă cu efecte secundare ale altor medicamente.

La pacienții cu leziuni care pun imediat în pericol vederea (leziuni în apropierea maculei sau a capului nervului optic), se administrează injecție intravitreană de ganciclovir (2mg/injecție) sau foscarnet (2.4 mg sau 1,2 mg /injecție) sau fomvirsen 330 micrograme, sau cidofovir 20micrograme cu terapie sistemică concomitentă se poate face.

Retinita cu VCM poate deveni rezistentă la medicamente cu cât durata tratamentului este mai mare. Rezistența poate fi cauzată de imunosupresia după transplantul de organe sau de celule stem hematopoietice, unde au fost raportate în mod specific rezistențe la ganciclovir și valganciclovir.

Supravegherea medicală

În funcție de medicația utilizată, vor fi necesare hemograme complete, analize chimice și controale ale presiunii intraoculare. Examenele oculare dilatate trebuie efectuate cel puțin o dată pe săptămână inițial, apoi la 2 săptămâni după terapia de inducție, urmate de o dată pe lună ulterior, cât timp pacientul este sub tratament anti-CMV. Fotografiile fundului de ochi pot fi utile pentru a detecta recidiva timpurie.

Pacienții trebuie să fie urmăriți într-o clinică HIV adecvată, cu studii ale numărului de CD4 și ale încărcăturii virale.

Chirurgie

Singurul management chirurgical inițial implică plasarea intravitreană a dispozitivelor intraoculare de ganciclovir. Acestea au un profil de risc relativ scăzut și pot dura 6-8 luni. Cu toate acestea, ele nu oferă protecție ochiului partener. În plus, aceste implanturi nu sunt disponibile cu ușurință.

Chirurgia poate fi, de asemenea, efectuată pentru complicații ale retinitei care includ dezlipiri retiniene regmatogene.

Supravegherea chirurgicală

Verificați dacă există complicații ale uleiului de silicon în special cataractă și glaucom. Mulți pacienți sunt cu un singur ochi și poate fi necesar ca uleiul de silicon să fie lăsat pentru o durată lungă.

Complicații

Cea mai gravă complicație a tratamentului pentru retinita CMV, în afară de cele enumerate mai sus datorate medicamentelor, este uveita de recuperare imunitară (IRU). Pe măsură ce numărul de CD4 crește odată cu HAART, se presupune că reacțiile la antigenele CMV determină uveita anterioară sau intermediară. Edemul macular cistoid și membranele epiretinale sunt, de asemenea, complicații potențiale ale IRU. Cataracta capsulară posterioară, vitreoretinopatia proliferativă și neovascularizarea nervului optic sunt, de asemenea, complicații posibile. Terapia HAART poate, de asemenea, să demaște retinita CMV la un pacient fără boală CMV anterioară (retinită de recuperare imunitară CMV (IRR) de demascare) sau poate cauza agravarea retinitei CMV cunoscute (IRR paradoxală CMV-IRR).

Retinita CMV care implică > 25% din retină poate duce la dezlipiri retiniene regmatogene din cauza rupturilor care apar în apropierea retinei subțiri, necrotice. Leziunile retinei anterioare periferice se asociază cu un risc crescut de dezlipire de retină, din cauza aderenței anterioare a bazei vitreale.

Prognostic

Prognosticul era aproape uniform fatal înainte de apariția HAART. Acum are un prognostic mult mai bun, dar chiar și cu HAART și terapia anti-CMV, mortalitatea este încă crescută după diagnosticul de retinită CMV.

Prognosticul pacienților cu sau fără infecție HIV, imunosupresie cu corticosteroizi și alți factori de risc au toate rezultate vizuale similare. Cel mai puternic factor asociat cu rezultate vizuale mai slabe pentru toți pacienții este dezlipirea de retină.

Resurse suplimentare

• Turbert D, Janigian RH. Retinita cu citomegalovirus. Academia Americană de Oftalmologie. Sănătatea ochilor EyeSmart®. https://www.aao.org/eye-health/diseases/cytomegalovirus-retinitis-list. Accesat la 07 martie 2019.

1. Ho M, Invernizzi A, Zagora S, et al. Presenting Features, Treatment and Clinical Outcomes of Cytomegalovirus Retinitis: Non-HIV Patients Vs HIV Patients. OcularImmunology and Inflammation. 2019;29:535-542.
2. Schneider EW, Elner SG, van Kuijk FJ, et al. Necroza cronică a retinei: retinita necrotizantă cu citomegalovirus asociată cu vasculopatie panretinală la pacienții non-HIV. Retina. 2013;33(9):1791–1799.
3. John, G.T., Manivannan, J., Chandy, S., Peter, S., și Jacob, C.K. Terapia cu leflunomidă pentru boala cu citomegalovirus la receptorii de alogrefă renală. Transplant. 77:1460-1461, 2004.
4. Levi, M.E., Mandava, N., Chan, L.K., Weinberg, A. și Olson, J.L. Treatment of multidrug-resistant cytomegalo- virus retinitis with systemically administered leflunomide. Transpl. Infect. Dis. 8:38-43, 2006.
5. Dunn, J.H., et al. Long-term suppression of multidrug- resistant cytomegalovirus retinitis with systemically ad- ministered leflunomide. JAMA Ophthalmol. 131:958-960, 2013.
6. Rifkin, L.M., Minkus, C.L., Pursell, K., Jumroendarar- asame, C., și Goldstein, D.A. Utilitatea leflunomidei în tratamentul retinitei cu citomegalovirus rezistent la medicamente. Ocul. Immunol. Inflamm. 11:1-4, 2015.
7. Avery, R.K. Update in management of ganciclovir- resistant cytomegalovirus infection. Curr. Opin. Infect. Dis. 21:433-437, 2008.
8. Avery, R.K., et al. Utilitatea leflunomidei în tratamentul sindroamelor complexe de citomegalovirus. Transplantation. 90:419-426, 2010.
9. Turner N, Strand A, Grewal DS, Cox G, Arif S, Baker AW, Maziarz EK, Saullo JH, Wolfe CR. Use of Letermovir as Salvage Therapy for Drug-Resistant Retinita cu citomegalovirus. Antimicrob Agents Chemother. 2019 Feb 26;63(3). pii: e02337-18. doi: 10.1128/AAC.02337-18. doi: 10.1128/AAC.02337-18. Print 2019 Mar. PubMed PMID: 30642941; PubMed Central PMCID: PMC6395918.
10. Jabs, D.A., et al. Rezistența citomegalovirusului la ganciclovir și rezultatele clinice ale pacienților cu retinită cu citomegalovirus. Am. J. Ophthalmol. 2003;135:26-34.
11. Jabs, D.A., Martin, B.K., Ricks, M.O., Forman, M.S., and Cytomegalovirus Retinitis and Viral Resistance Study Group. Detectarea rezistenței la ganciclovir la pacienții cu SIDA și retinită cu citomegalovirus: corelația metodelor genotipice cu fenotipul viral și rezultatul clinic. J. Infect. Dis. 2006;193:1728-1737.
12. Jabs, D.A., Enger, C., Forman, M., și Dunn, J.P. Incidența rezistenței la foscarnet și a rezistenței la cidofovir la pacienții tratați pentru retinita cu citomegalovirus. The Cyto- megalovirus Retinitis and Viral Resistance Study Group. Antimicrob. Agents Chemother. 1998;42:2240-2244.
13. Jabs, D.A., Enger, C., Dunn, J.P., and Forman, M. Cyto- megalovirus retinitis and viral resistance: ganciclovir re- sistance. Grupul de studiu privind retinita CMV și rezistența virală. J. Infect. Dis. 1998;177:770-773.
14. Myhre, H.-A., et al. Incidența și rezultatele infecțiilor cu citomegalovirus rezistent la ganciclovir la 1244 de beneficiari de transplant renal. Transplantation.2011;92:217– 223.

1. Vertes D, Snyers B, DePotter. Retinită cu citomegalovirus după o doză mică de triamcinolon acetonă intravitreană la un pacient imunocompetent: un avertisment pentru utilizarea pe scară largă a corticosteroizilor intravitreali. Int Ophthalmol 2010; 30 (5): 595-7.
2. Schneider EW, Elner SG, van Kuijk FJ, et al. Chronic Retinal Necrosis: Retinita necrotizantă cu citomegalovirus asociată cu vasculopatie panretinală la pacienții care nu sunt infectați cu HIV. Retina 2013; 33 (9): 1791-9.
3. Print: Manual de oftalmologie Wills. Ediția a șasea. Secțiunea 12.9: Cytomegalovirus Retinitis. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2012.
4. Curs de științe de bază și clinice. Secțiunea 9: Inflamația intraoculară și uveita. Implicarea oculară în SIDA. 2010: AAO.
5. Curs de științe de bază și clinice. Secțiunea 12: Retina și corpul vitros. 2010: AAO.
6. Goldberg DE, et al. HIV-Associated Retinopathy in the HAART Era. Retina: The Journal of Retinal and Vitreous Diseases. 2005: 25;5. 634-49.
7. Jacobson MA. Patogenia, manifestările clinice și diagnosticul retinitei cu citomegalovirus legate de SIDA. În: A: UpToDate, Bartlett JG și Mitty J (Ed), UpToDate, Waltham, MA. (Accesat la 16 mai 2015).
8. Jacobson MA. Tratamentul retinitei cu citomegalovirus legate de SIDA. În: A: UpToDate, Bartlett JG și Mitty J (Ed), UpToDate, Waltham, MA. (Accesat la 16 mai 2015).

.