Introducere

Fosfura de aluminiu și fosfura de zinc sunt fumiganți și rodenticide eficiente, utilizate pe scară largă în multe țări, în special în țările în curs de dezvoltare. La ingestie, fosfidele intră în contact cu fluidele din intestin și sunt transformate în gaz fosfină, care este apoi absorbit în fluxul sanguin. Fosfina este un gaz foarte toxic la om și își exercită efectele prin multe mecanisme propuse, inclusiv prin inhibarea citocromului C oxidază și a respirației oxidative.1,2 Fosfina afectează în principal sistemele cardiovascular, respirator, gastrointestinal (GI), hepatobiliar și hematologic și provoacă anomalii electrolitice și metabolice.1,2 Simptomele clinice severe la pacienții cu intoxicație cu fosfină includ colapsul circulator, hipotensiunea, edemul pulmonar, insuficiența cardiacă congestivă, aritmia cardiacă și insuficiența renală acută.1,3,4 Nu a fost identificat niciun antidot specific; prin urmare, principalul tratament este reprezentat de îngrijirea de susținere. Deși s-au depus unele eforturi pentru a stabili intervenții și medicamente mai eficiente pentru gestionare, rata mortalității rămâne ridicată, în special în cazul intoxicației cu fosfură de aluminiu. Deși fosfurile de aluminiu și fosfurile de zinc generează gaz fosfină în corpul uman, unele caracteristici clinice și ratele de mortalitate diferă între aceste două fosfuri metalice.5,6

Fosfura de zinc este un compus cristalin gri sau o pulbere neagră cenușie.1,2 În Thailanda, fosfura de zinc (Zn3P2) este un rodenticid de uz casnic utilizat în mod obișnuit din cauza costului său scăzut și a disponibilității ridicate. Studiile clinice și rapoartele de otrăvire cu fosfură de zinc la om sunt limitate.3,7-11 Prin urmare, studiul de față a fost realizat pentru a stabili caracteristicile clinice, rezultatele și factorii asociați cu decesul în cazurile de otrăvire cu fosfură de zinc în Thailanda.

Materiale și metode

Designul studiului

Am efectuat un studiu de cohortă retrospectiv de 3 ani (iulie 2013-iunie 2015) folosind date din Sistemul de supraveghere a expunerii toxice al Centrului de otrăvire Ramathibodi. Rezultatul principal a fost reprezentat de caracteristicile clinice și rezultatul tuturor cazurilor de intoxicație cu fosfură de zinc. Rezultatul secundar a fost reprezentat de factorii asociați cu mortalitatea.

Acest studiu a fost aprobat de Consiliul Comitetului de etică instituțională al Spitalului Ramathibodi, Facultatea de Medicină, Universitatea Mahidol, iar consimțământul pacientului nu a fost considerat necesar din cauza naturii retrospective a acestui studiu.

Situația și populația studiului

Situația studiului a fost un centru de otrăviri al unui spital universitar terțiar care a fost consultat în principal de personalul medical (~15.000-20.000 de consultații/an).

Toți pacienții cu expunere la fosfură de zinc pentru care s-a efectuat un consult la Centrul de otrăviri Ramathibodi au fost incluși în studiu. Diagnosticul de otrăvire cu fosfură de zinc s-a bazat pe date clinice, inclusiv un istoric de ingestie de rodenticid cu informații despre marca sau caracteristicile rodenticidului, și/sau pacienții au adus recipientele cu rodenticid cu ei la spital. Criteriul de excludere a fost co-ingestia altor medicamente, ierburi sau pesticide.

Protocolul studiului

Am colectat date despre toți pacienții incluși în studiu. Datele au inclus date demografice, istoricul medical, caracteristicile clinice, rezultatele de laborator, modalitățile de tratament, detaliile de urmărire, diagnosticul final și rezultatul.

Hipotensiunea arterială a fost definită ca o tensiune arterială sistolică de <90 mmHg. Șocul a fost identificat ca hipotensiune arterială cu semne de perfuzie tisulară deficitară. Icterul a fost definit ca fiind constatări clinice caracteristice la examenul fizic cu o concentrație plasmatică a bilirubinei de >1,5 mg/dL. Hipoglicemia a fost definită ca o concentrație plasmatică a glucozei de <60 mg/dL sau a fost diagnosticată pe baza datelor obținute în timpul apelului de urmărire. Leziunea renală acută a fost diagnosticată pe baza istoricului clinic și a datelor de laborator, utilizând criteriile Acute Kidney Injury Network. Am presupus că aproape toți pacienții au fost sănătoși și au avut o funcție renală normală înainte de otrăvire.

Am folosit PASW Statistics for Windows, versiunea 18 (SPSS Inc., Chicago, IL, SUA) pentru a analiza datele. Datele continue au fost prezentate ca medie și deviație standard, iar datele categorice au fost prezentate ca frecvență și procent. Comparațiile dintre grupuri au fost analizate prin testul t al lui Student în cazul în care datele au fost distribuite în mod normal și prin testul Mann-Whitney U în caz contrar. Diferențele dintre variabilele categoriale au fost evaluate prin analiza chi-pătrat și testul exact al lui Fisher. O valoare P de <0,05 a fost considerată semnificativă din punct de vedere statistic.

Rezultate

În total, au fost identificați 489 de pacienți cu expunere la fosfură de zinc. Când am exclus pacienții cu co-ingestie, 455 de pacienți intoxicați au fost incluși în studiul nostru. Circumstanțele de expunere au fost otrăvirea intenționată sau o tentativă de suicid (84,4%), expunerea accidentală (15,4%) și expunerea profesională (0,2%). Calea de expunere a fost fie orală (99,3%), fie prin inhalare (0,7%).

Un total de 34 de pacienți (7,5%) au avut antecedente de consum de alcool în timp ce luau fosfură de zinc. Majoritatea pacienților (59,8%) nu și-au putut aminti denumirea exactă a mărcii rodenticidului; cu toate acestea, au fost capabili să descrie caracteristicile rodenticidului, cum ar fi culoarea pulberii. Caracteristicile clinice și datele demografice ale pacienților sunt prezentate în tabelul 1. Prezentările clinice și semnele vitale ale pacienților sunt rezumate în tabelul 2. Majoritatea pacienților au prezentat greață și vărsături. În plus, majoritatea pacienților au avut rezultate normale ale testelor de laborator la prima prezentare. Trei pacienți au fost supuși la măsurarea concentrației serice de cortizol în timp ce se aflau în stare de șoc. Concentrația de cortizol a fost de 27,8 μg/dL la un pacient și >60 μg/dL la ceilalți doi pacienți. Dintre cei 26 de pacienți, rezultatele radiografiilor toracice au fost normale la 19 pacienți (73,1%) și anormale la 7 pacienți. Anomaliile radiografice toracice au fost edem pulmonar la cinci pacienți (19,2%) și infiltrație la doi pacienți (7,7%).

Tabelul 1 Caracteristicile clinice ale pacienților cu intoxicație cu fosfură de zinc Abbreviații: min, minim; max, maxim.

Tabelul 2 Prezentări clinice și semne vitale la prezentare

La 83 de pacienți, s-a obținut o electrocardiogramă (ECG) la prezentare. Anomaliile descoperite la acești 83 de pacienți au fost: tahicardie sinusală (18,1%), fibrilație atrială (4,8%), bradicardie sinusală (1,2%) și bloc de ramură dreaptă (1,2%).

Modalitățile de tratament au inclus fluide intravenoase (85,3%), lavaj gastric (74,7%), cărbune activat (73,2%) și oxigenoterapie (9,7%). Intubația endotraheală a fost efectuată la 31 (6,8%) pacienți, perfuzia de medicamente inotropice la 19 (4,2%) pacienți, administrarea de hidrocortizon la 4 (0,9%) pacienți și terapia de hiperinsulinemie-euglicemie la 4 (0,9%) pacienți. Aproape toți pacienții (97,1%) au fost internați în spital, de obicei în secția generală (94,3% din totalul pacienților internați). Durata mediană a șederii în spital a fost de 2 zile (interval, 1-9 zile). Rata mortalității în studiul nostru a fost de 7% (32 de pacienți). Dintre cei 32 de pacienți care au murit, 2 au ingerat accidental fosfură de zinc și 30 au încercat să se sinucidă (ingestie intenționată). Majoritatea pacienților care au decedat (75%) au dezvoltat simptome sistemice, cum ar fi simptome cardiovasculare sau respiratorii, în termen de 24 de ore de la ingestie, în timp ce ceilalți (25%) au dezvoltat simptome sistemice la 24-48 de ore de la ingestie. Un total de 17 pacienți (53,1% din decese) au dezvoltat simptome sistemice și au decedat în termen de 24 de ore de la ingestie. Zece (31,3%) și patru pacienți (12,5%) au murit la 24-48 și, respectiv, 48-72 de ore după ingestie. Un pacient a dezvoltat simptome sistemice în prima zi de la ingestie, dar a murit în a cincea zi de la ingestie; cu toate acestea, decesul său nu a fost cauzat de ingestia de fosfură de zinc. Dintre pacienții care au murit, cei care au dezvoltat simptome sistemice au murit în primele 48 de ore de la apariția acestor simptome. În total, 15 pacienți care au murit au fost supuși unei înregistrări ECG în timp ce se aflau în stop cardiac. ECG-urile a cinci, nouă și un pacient au arătat tahicardie ventriculară sau fibrilație ventriculară, activitate electrică fără puls și, respectiv, asistolie.

Am efectuat o analiză de subgrup a factorilor din timpul admiterii care au fost asociați cu mortalitatea intraspitalicească între pacienții care au murit și cei care au supraviețuit. Au fost analizați toți cei 442 de pacienți care au fost internați în spital. Caracteristicile clinice și rezultatele de laborator sunt comparate între pacienții care au supraviețuit și cei decedați în tabelul 3. Factorii care au fost semnificativ diferiți între pacienții care au supraviețuit și cei care au decedat au fost vârsta, durata de la expunerea la fosfură de zinc până la vizita în spital, semnele vitale anormale la prezentare (tahicardie, tensiune arterială scăzută sau șoc și tahipnee), acidoză, hipernatremie, hiperkaliemie, leziuni renale acute în spital, hipoglicemie în spital, intubație cu tub endotraheal și necesarul de inotropi în timpul spitalizării. Nu s-au constatat diferențe semnificative în ceea ce privește sexul, co-ingestarea cu alcool, temperatura la prezentare, saturația oxigenului la prezentare, scorul scalei de comă Glasgow la prezentare (<8, 9-12 sau >13), concentrația totală de bilirubină, lavajul gastric sau administrarea de cărbune activat. Cantitatea de fosfură de zinc ingerată nu a putut fi estimată cu precizie; prin urmare, nu am inclus această cantitate ca factor de analizat.

Tabel 3 Diferențe semnificative din punct de vedere statistic în ceea ce privește caracteristicile clinice și rezultatele de laborator între pacienții care au supraviețuit și cei care au decedat Abbreviații: SD, deviație standard; min, minim; max, maxim.

Discuție

Fosfura de zinc este legală, ieftină și ușor de obținut în Thailanda. Conform datelor noastre, este un rodenticid utilizat în mod obișnuit, implicat în ~150 de cazuri de otrăvire pe an din fiecare regiune a Thailandei. Este, de asemenea, un agent comun de auto otrăvire deliberată. Prezentarea cea mai frecventă în studiul de față a fost reprezentată de simptome GI ușoare, cum ar fi greața și vărsăturile, iar majoritatea pacienților au avut rezultate normale ale testelor de laborator la prima prezentare.

Într-un studiu, autorii au afirmat că otrăvirea cu rodenticid cu fosfură de zinc este o cauză de insuficiență hepatică acută la mulți pacienți indieni.12 Interesant este faptul că niciunul dintre pacienții din studiul de față nu a dezvoltat leziuni hepatice severe sau insuficiență hepatică acută în timpul internării în spital. Acest lucru diferă de constatările mai multor alte studii.12-12 Această discrepanță ar putea fi parțial explicată prin diferențele dintre țările în ceea ce privește produsele pe bază de fosfură de zinc, de exemplu, compoziția sau substanțele adăugate ar putea fi diferite.

Atât hiperglicemia, cât și hipoglicemia au fost raportate ca fiind caracteristici clinice ale intoxicației cu fosfură.1,8,11,15-18 Hipoglicemia poate fi persistentă și severă.1,8 În studiul de față, hipoglicemia a fost caracteristica clinică a intoxicației cu fosfură de zinc, în special în cazurile severe și la pacienții care au murit.

Radiografia toracică și ECG-ul la prima prezentare au fost normale la majoritatea pacienților. Cu toate acestea, unii pacienți au dezvoltat ulterior simptome și semne severe; prin urmare, este necesară o observare atentă a pacienților cu intoxicație cu fosfură de zinc. Majoritatea pacienților au dezvoltat simptome sistemice în primele 24 de ore; cu toate acestea, ceilalți au dezvoltat astfel de simptome în 24-48 de ore. Pe baza acestor constatări, recomandăm ca pacienții să fie observați în spital timp de 2 zile.

Deznodământul simptomelor la pacienții cu intoxicație cu fosfură de aluminiu este de obicei foarte rapid. Diferența dintre timpii de apariție a simptomelor între aceste două fosfuri metalice ar putea fi parțial explicată prin faptul că fosfura de aluminiu este instabilă; acest lucru duce la apariția rapidă a toxicității sistemice după ingestie.1,6 În schimb, fosfura de zinc este un compus relativ stabil. O altă explicație propusă este aceea că fosfina ar putea participa la o altă reacție pentru a forma un compus intermediar.6 Studiul de față a confirmat această caracteristică clinică a unui interval de timp întârziat între ingestia fosfurii de zinc și apariția toxicității sistemice, chiar și la pacienții care dezvoltaseră deja simptome gastrointestinale. În conformitate cu constatările ECG în timpul stopului cardiac, decesele din acest studiu ar fi putut fi cauzate, de asemenea, de diverse anomalii sistemice. Cu toate acestea, o înregistrare ECG în timpul stopului cardiac a fost efectuată doar la un număr mic de pacienți care au decedat.

Cei mai mulți pacienți din prezentul studiu au fost supuși decontaminării GI, inclusiv spălare gastrică și administrare de cărbune activat. Acest lucru indică faptul că majoritatea instituțiilor medicale au inclus aceste proceduri în protocolul lor de gestionare a intoxicațiilor. Deși a fost raportată o expunere secundară,1,19 datele noastre de urmărire indică faptul că nu a fost înregistrată sau consultată nicio expunere secundară în rândul personalului medical după procedura de spălare gastrică. Cu toate acestea, este posibil ca specialistul din cadrul centrului de informare toxicologică care a urmărit pacienții prin telefon să nu se fi interesat în mod specific despre expunerea secundară după această procedură. Nu putem concluziona în mod definitiv că nu a avut loc nicio contaminare secundară, dar expunerea personalului medical la fosfură de zinc nu a fost detectată în mod evident. Terapiile cu hidrocortizon și hiperinsulinemie-euglicemie au fost administrate pacienților grav otrăviți care au dezvoltat șoc; cu toate acestea, acești pacienți au murit în cele din urmă. Când această constatare a fost combinată cu nivelul de cortizol seric, în special la cei doi pacienți cu o concentrație de cortizol seric de >60 μg/dL în timpul șocului, am considerat că o criză suprarenală, inclusiv terapia cu steroizi, ar putea să nu fie un contributor principal în această intoxicație. Deși unele studii20,21 au constatat că toxicitatea cu fosfură provoacă modificări severe ale histopatologiei glandei suprarenale și afectează implicarea adrenocorticală, aceste studii au fost efectuate la pacienți cu intoxicație cu fosfură de aluminiu. Sunt necesare studii suplimentare pentru a clarifica efectele asupra sistemului suprarenal și beneficiile tratamentului pentru intoxicația cu fosfură de zinc, în special la pacienții în stare critică.

Rata mortalității în studiul nostru a fost de 7% (32 de pacienți), care este mai mică decât cea a intoxicației cu fosfură de aluminiu. Deși unii pacienți au ingerat accidental fosfura de zinc, aceștia au murit. Prin urmare, este necesară monitorizarea tuturor pacienților cu otrăvire cu fosfură de zinc.

Într-un studiu privind otrăvirea cu fosfură de zinc,5 doar 4 din 102 pacienți au murit. În schimb, într-un studiu mai mic, 5 din 20 de pacienți au murit (rată de mortalitate de 25%).3 Prin urmare, rata mortalității în studiul nostru, care a inclus 455 de pacienți, a fost scăzută (<10%). Cu toate acestea, celelalte studii au fost efectuate în țări diferite care ar fi putut folosi produse diferite de fosfură de zinc sau protocoale de management diferite; acest lucru ar fi putut contribui la diferențele dintre ratele de mortalitate.

Am constatat că pacienții mai în vârstă, cei care au vizitat spitalul târziu sau au primit tratamentul inițial târziu și cei care au avut semne vitale sau concentrații anormale de electroliți la prezentare ar putea reprezenta pacienți cu risc ridicat care ar trebui să fie monitorizați îndeaproape sau să primească tratament de susținere precoce. Simptomele lor cardiovasculare și respiratorii ar trebui să fie observate. În plus, ar trebui monitorizate concentrațiile lor de electroliți, funcția renală și nivelul glicemiei, deoarece anomaliile acestor parametri de laborator sunt asociate cu mortalitatea.

Factorii asociați cu decesul în studiul nostru au fost în concordanță cu factorii identificați în alte studii privind intoxicația cu fosfură.22,23 Cu toate acestea, scorul scăzut al scalei Glasgow Coma la prezentare nu a fost asociat cu mortalitatea în studiul nostru; acest lucru diferă de constatările unui alt studiu.22 Autorii acelui studiu au constatat că șocul și o stare mentală alterată au fost factori de prognostic la pacienții cu intoxicație cu fosfură de aluminiu.22 Acest lucru poate fi clarificat de posibilitatea ca, la unii dintre pacienții noștri, co-ingestia de alcool să fi cauzat depresia stării de conștiență și să nu fi fost asociată cu simptomele sistemice.

Studiul nostru a avut unele limitări. În primul rând, a fost un studiu retrospectiv și este posibil să fi conținut date incomplete. În al doilea rând, diagnosticul a depins în principal de istoricul pe care pacienții l-au raportat personalului medical; prin urmare, este posibil ca nu toate istoriile să fi fost clare sau complet exacte. În cele din urmă, nu au putut fi folosite date de laborator pentru a confirma definitiv diagnosticul de intoxicație cu fosfură de zinc, iar unele rezultate ale chimiei sângelui, cum ar fi cele ale analizei gazelor din sângele arterial, nu au putut fi obținute din cauza resurselor limitate ale laboratoarelor din spitalele mici.

Concluzie

Intoxicația cu fosfură de zinc încă provoacă decese. Majoritatea pacienților au simptome ușoare, iar simptomele gastrointestinale sunt cele mai frecvente. Pacienții din studiul nostru au prezentat semne vitale anormale (în special, șoc, tahipnee și tahicardie) sau electroliți anormali (în special acidoză); astfel de pacienți trebuie monitorizați îndeaproape și tratați agresiv. Pacienții ar trebui să fie observați în spital timp de 2 zile, iar concentrațiile de electroliți, funcția renală și nivelul glicemiei ar trebui să fie urmărite. Problemele cardiovasculare și respiratorii ar trebui să fie observate, deoarece acestea sunt cauza decesului la unii pacienți.

Recunoștințe

Rezumatul acestui articol a fost prezentat la cel de-al 36-lea Congres Internațional al Asociației Europene a Centrelor de Otrăvuri și Toxicologi Clinici (EAPCCT) 24-27 mai 2016, Madrid, Spania, ca o prezentare de poster cu rezultate intermediare. Rezumatul posterului a fost publicat în „Poster Abstracts” în Clinical Toxicology: http://www.eapcct2016.com/images/site/EAPCCT_2016_congress_abstracts.pdf.

Dezvăluiri

Autorii nu raportează conflicte de interese în această lucrare.

		Proudfoot AT. Intoxicația cu fosfură de aluminiu și zinc. Clin Toxicol (Phila). 2009;47(2):89-100.
		Bumbrah GS, Krishan K, Kanchan T, Sharma M, Sodhi GS. Intoxicația cu fosfură: o revizuire a literaturii. Forensic Sci Int. 2012;214(1-3):1-6.
			Chugh SN, Aggarwal HK, Mahajan SK. Simptomele intoxicației cu fosfură de zinc: analiza a 20 de cazuri. Int J Clin Pharmacol Ther. 1998;36(7):406-407.
		Dogan E, Guzel A, Ciftci T, et al. Intoxicația cu fosfură de zinc. Case Rep Crit Care. 2014;2014:589712.
		Hassanian-Moghaddam H, Shahnazi M, Zamani N, Rahimi M, Bahrami-Motlagh H, Amiri H. Plain abdominal radiography: a powerful tool to prognosticate outcome in patients with zinc phosphide poisoning. Clin Radiol. 2014;69(10):1062-1065.
			Marashi SM. Ce se întâmplă cu adevărat după ingestia de fosfură de zinc? O dezbatere împotriva mecanismului actual propus de eliberare a fosfinei în intoxicația cu fosfură de zinc. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2015;19(22):4210-4211.
		Kamal Ael A, Abd el-Hamid DM, Hatch DL, Ahmed Ael N. Studiu epidemiologic al intoxicației cu fosfură de zinc revendicate în districtul Kom Ombo aprilie 1996. J Egypt Public Health Assoc. 1999;74(1-2):175-191.
		Frangides CY, Pneumatikos IA. Hipoglicemie severă persistentă în intoxicația acută cu fosfură de zinc. Intensive Care Med. 2002;28(2):223.
		Sangle SA, Thomas A, Verma S, Wadia RS. Zinc phosphide poisoning. J Assoc Physicians India. 1987;35(8):591-594.
			Rodenberg HD, Chang CC, Watson WA. Ingestia de fosfură de zinc: un raport de caz și o revizuire. Vet Hum Toxicol. 1989;31(6):559-562.
			Patial RK, Bansal SK, Kashyap S, Sharma AK, Sharma B. Hipoglicemie în urma otrăvirii cu fosfură de zinc. J Assoc Physicians India. 1990;38(4):306-307.
		Saraf V, Pande S, Gopalakrishnan U, et al. Acute liver failure due to zinc phosphide containing rodenticide poisoning: clinical features and prognostic indicators of need for liver transplantation. Indian J Gastroenterol. 2015;34(4):325-329.
		Chittora MD, Meena SR, Gupta DK, Bhargava S. Insuficiență hepatică acută în intoxicația cu fosfură de aluminiu. J Assoc Physicians India. 1994;42(11):924.
		Bayazit AK, Noyan A, Anarat A. Un copil cu insuficiență hepatică și renală cauzată de fosfură de aluminiu. Nephron. 2000;86(4):517.
			Mehrpour O, Alfred S, Shadnia S, et al. Hiperglicemia în intoxicația acută cu fosfură de aluminiu ca potențial factor de prognostic. Hum Exp Toxicol. 2008;27(7):591-595.
		Jain J, Jain VV, Gupta OP, Jaikishen A. Hiperglicemie tranzitorie în intoxicația cu fosfură de zinc. Indian J Endocrinol Metab. 2012;16(1):145-146.
		Jamshed N, Ekka M, Aggarwal P, Narayan S. Severe hypoglycemia as a presenting feature of aluminum phosphide poisoning. Ann Saudi Med. 2014;34(2):189.
		Mehrpour O, Aghabiklooei A, Abdollahi M, Singh S. Hipoglicemie severă ca urmare a otrăvirii acute cu fosfură de aluminiu (tabletă de orez); un raport de caz și o revizuire a literaturii. Acta Med Iran. 2012;50(8):568-571.
		Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Intoxicații profesionale cu gaz fosfină în spitale veterinare de la câini care au ingerat fosfură de zinc – Michigan, Iowa și Washington, 2006-2011. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2012;61(16):286-288.
		Arora B, Punia RS, Kalra R, Chugh SN, Arora DR. Modificări histopatologice în intoxicația cu fosfură de aluminiu. J Indian Med Assoc. 1995;93(10):380-381.
			Chugh SN, Ram S, Sharma A, Arora BB, Saini AS, Malhotra KC. Implicarea adrenocorticală în intoxicația cu fosfură de aluminiu. Indian J Med Res. 1989;90:289-294.
			Louriz M, Dendane T, Abidi K, Madani N, Abouqal R, Zeggwagh AA. Factori prognostici ai intoxicației acute cu fosfură de aluminiu. Indian J Med Sci. 2009;63(6):227-234.
			Mathai A, Bhanu MS. Intoxicația acută cu fosfură de aluminiu: putem prezice mortalitatea? Indian J Anaesth. 2010;54(4):302-307.

.