Ipoteza catecolaminelor rămâne importantă pentru depresie și manie

Ipoteza deficitului de noradrenalină în depresie a avut mai multe rădăcini: o observație se referea la alcaloidul natural reserpină. Tratamentele care implică reserpina au fost folosite în India timp de secole ca tratament pentru bolile mintale. Începând cu anii 1950, reserpina a fost utilizată pe scară mai largă pentru tratamentul hipertensiunii și al schizofreniei. S-a observat că, la unii pacienți, reserpina a provocat un sindrom asemănător depresiei. Animalele cărora li s-a administrat reserpină au dezvoltat, de asemenea, un sindrom asemănător depresiei, constând în sedare și retard motor. Ulterior, s-a demonstrat că reserpina a provocat epuizarea depozitelor presinaptice de NE, 5-HT și DA. Deși acum este recunoscut faptul că depresia este relativ neobișnuită în urma administrării de reserpină, medicamentul a avut un rol cheie în dezvoltarea psihofarmacologiei și a reprezentat un impuls puternic pentru studiul biochimiei neuroregulatorilor din creier.

În contrast cu reserpina, s-a raportat că iproniazidul, un compus sintetizat în anii 1950 pentru tratamentul tuberculozei, a produs euforie și comportament hiperactiv la unii pacienți. S-a constatat că acesta crește concentrațiile cerebrale de NE și 5-HT prin inhibarea enzimei metabolice MAO. Iproniazidul, precum și alți inhibitori MAO, s-au dovedit curând a fi eficienți în ameliorarea depresiei.

Acțiunile clinice și celulare ale antidepresivelor triciclice, cum ar fi amitriptilina, au fost considerate a susține ipoteza monoaminei tulburărilor de dispoziție. S-a constatat că aceste medicamente, rezultate dintr-o modificare a nucleului fenotiazinei, ameliorează în mod constant depresia, la fel ca și inhibitorii MAO. Principala lor acțiune celulară este de a bloca recaptarea de către terminalele presinaptice a transmițătorilor de monoamină, crescând astfel, probabil, concentrația de monoamine disponibile pentru a interacționa cu receptorii sinaptici. Astfel, acțiunile reserpinei, ale inhibitorilor MAO și ale triciclicelor au fost inițial considerate a fi consecvente în susținerea ipotezei monoaminei.

Au apărut însă neconcordanțe. Activitățile farmacologice ale câtorva alți compuși eficace din punct de vedere clinic sunt dificil de conciliat cu ipoteza monoaminei. Mai mulți agenți antidepresivi nu inhibă semnificativ MAO sau nu blochează recaptarea monoaminelor. Agentul antimaniacal litiu (discutat mai jos) poate fi, de asemenea, utilizat pentru a trata depresia, dar nu crește în mod cronic concentrațiile sinaptice de monoamine. Dimpotrivă, cocaina, un inhibitor puternic al recaptării monoaminelor, nu are activitate antidepresivă.

O examinare mai detaliată a acțiunilor reserpinei, a inhibitorilor MAO și a triciclicelor relevă, de asemenea, neconcordanțe între acțiunile lor. Reserpina induce depresie doar la aproximativ 6% dintre pacienți, o incidență destul de asemănătoare cu incidența estimată a depresiei în populația generală. Mai important, efectele celulare ale inhibitorilor MAO și ale antidepresivelor triciclice asupra catecolaminelor sunt imediate, însă efectele lor antidepresive clinice se dezvoltă destul de lent, în general în decurs de 2 până la 6 săptămâni.

Tentativele de măsurare directă a modificărilor concentrațiilor de monoamine cerebrale în tulburările de dispoziție au furnizat rezultate intrigante, dar inconsistente. Inițial, cercetătorii s-au concentrat pe măsurarea metabolitului catecolaminei 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol (MHPG), în urină și LCR. Primele dovezi au sugerat că existau concentrații urinare scăzute de MHPG la pacienții depresivi și niveluri crescute la pacienții maniaci, dar rapoartele ulterioare nu au confirmat acest lucru. Acest lucru nu este în întregime surprinzător, deoarece se știe acum că MHPG urinar este un indicator slab al turnover-ului de NE din SNC, deoarece SNC contribuie cu doar 20% din conținutul de MHPG urinar. În plus, concentrațiile de MHPG sunt afectate în mod substanțial de activitatea fizică, care adesea nu a fost bine controlată în studiile de cercetare. S-a constatat, în general, că concentrațiile de MHPG în LCR, care pot reprezenta o măsură mai directă a funcției NE cerebrale, nu sunt modificate în tulburările de dispoziție, deși acest aspect rămâne un domeniu controversat (a se vedea Cap. 12).

.